Nature子刊： 四川大学肖智雄团队发现抑制Kras介导的非小细胞肺癌生长的潜在新方法
时间：2022-12-26 11:59:58 热度：37.1℃ 作者：网络
非小细胞肺癌(NSCLC)经常包含KRAS突变，但保留野生型TP53。在Kras 驱动小鼠模型的癌前肿瘤中观察到丰富的衰老细胞，但在恶性肿瘤中未观察到，这表明KRAS致癌信号必须克服癌症进展的内在衰老负担。
2022年12月17日，四川大学肖智雄团队在Nature Communications 发表题为“USP5-Beclin 1 axis overrides p53-dependent senescence and drives Kras-induced tumorigenicity”的研究论文，该研究表明核Beclin 1介导的p53依赖性衰老抑制驱动Kras 介导的肿瘤发生。KRAS 激活USP5稳定核Beclin 1，导致MDM2介导的p53蛋白不稳定。
缺乏Beclin 1的KrasG12D小鼠显示肺癌生长迟缓。敲除USP5或敲除Becn1导致衰老增加和自噬减少。在机制上，KRAS 通过形成C195二硫键，提高ROS诱导USP5同源二聚体的形成，从而稳定和激活USP5。总之，这些结果表明，在Kras 驱动的肺癌发展中，USP5-Beclin 1轴的激活是在p53依赖衰老的关键。
致癌RAS通过促进细胞增殖、分化和存活，是肿瘤发生的强大驱动力。然而，致癌信号的激活，经常诱导细胞衰老，称为癌基因诱导衰老(OIS)，通常是p53依赖的。大量证据表明OIS可以作为阻止不受控制的增殖的屏障，并且必须覆盖OIS施加的屏障才能继续发生肿瘤。自噬是一种保守的自我降解途径，对蛋白质的稳态、生存和发育至关重要。自噬通路失调与多种人类疾病有关，包括癌症和神经退行性病变。大量证据表明，自噬在激活RAS诱导的肿瘤发生中起着重要作用。
Beclin 1在自噬过程中起着核心作用，是调控自噬体形成和成熟的分子平台。翻译后修饰(PTM)对Beclin 1功能的调控很重要。Akt可与Beclin 1的S234和S295相互作用并磷酸化，抑制自噬。AMPK促进Beclin 1的S90和S93磷酸化，以诱导自噬反应葡萄糖饥饿。Beclin 1可被p300乙酰化，并在K430和K437位点被SIRT1去乙酰化，从而调节自噬体的成熟。泛素化以复杂的方式调控Beclin 1。此外，Beclin 1的泛素化也会影响其活性。TRAF6介导的k63泛素化Beclin 1不影响Beclin 1水平，但抑制其与Bcl-2相互作用促进自噬，可被A20或USP14逆转。
蛋白质稳定性主要由泛素-蛋白酶体系统控制，该系统由一系列酶促反应调控。USPs(泛素特异性蛋白酶)是DUB的一个亚类，在多种生物和病理生理过程的调节中发挥重要作用。研究表明，USP5在NSCLC和其他人类癌症中经常上调。USP5可以通过去泛素化和稳定几个下游靶蛋白，促进癌症进展。然而，目前尚不清楚USP5是如何调控的，以及USP5在kras诱导的肿瘤发生中的作用。
活性氧(ROS)由多种氧化分子组成，这些分子具有非常不同的性质，并执行从信号传递到导致细胞死亡的各种生物功能。众所周知，H2O2是导致蛋白质修饰和信号事件调节的主要信号分子。H2O2可以可逆地氧化蛋白质中的半胱氨酸残基，从而控制其稳定性和活性。大量证据表明，ROS以剂量和环境依赖的方式密切参与肿瘤的发生。适量增加ROS可促进细胞增殖和细胞存活，而过量的ROS可导致细胞损伤和死亡。该研究表明核Beclin 1介导的p53依赖性衰老抑制驱动Kras 介导的肿瘤发生。KRAS 激活USP5稳定核Beclin 1，导致MDM2介导的p53蛋白不稳定。
文章模式图（图源自Nature Communications ）
缺乏Beclin 1的KrasG12D小鼠显示肺癌生长迟缓。敲除USP5或敲除Becn1导致衰老增加和自噬减少。在机制上，KRAS 通过形成C195二硫键，提高ROS诱导USP5同源二聚体的形成，从而稳定和激活USP5。总之，这些结果表明，在Kras 驱动的肺癌发展中，USP5-Beclin 1轴的激活是覆盖内在p53依赖衰老的关键。
参考消息：
https://doi.org/10.1038/s41467-022-35557-y
