EANM 2024 | 专访杨志教授:从实验室到临床,碘124标记纳米抗体探针实现CD147过表达肿瘤的高效检测

时间:2024-11-05 13:00:18   热度:37.1℃   作者:网络

细胞外基质金属蛋白酶诱导剂CD147是细胞表面的糖蛋白。CD147在正常上皮组织和胎儿组织中表达极少,但在许多侵袭性肿瘤中高表达。CD147与癌症免疫和进展有关。随着CD147靶向治疗策略的发展,准确检测肿瘤中CD147的表达及其在治疗过程中的变化是必要的。

近日,2024年第37届欧洲核医学协会年会(EANM) 在德国汉堡隆重召开,梅斯医学直击现场,与来自全球8000多名核医学领域专家集聚一堂,共享此次盛会。会议期间,来自北京肿瘤医院的杨志教授展现了其创新研究成果。梅斯医学紧跟学术前沿,特邀杨志教授分享新型放射性碘化纳米探针的构建及临床前评价。

梅斯医学:本次EANM大会,您带来了关于“构建用于检测 CD147 表达过高癌症的放射性碘化纳米抗体探针并进行临床前评估“的精彩内容,您能否详细介绍一下该纳米探针的设计理念以及选择放射性碘作为标记物的原因?与其他常见的放射性同位素相比,使用放射性碘有何独特优势?

杨志教授:纳米抗体可以通过放射性标记直接应用于医学成像。具体来说,对于全抗体的标记,我们通常选择使用碘124或锆89这两种正电子发射同位素。这两种同位素之所以受到青睐,是因为它们的生物半衰期与全抗体的生物半衰期相匹配。例如,锆89的物理半衰期为78小时,而碘124的物理半衰期则更长。由于全抗体在体内的代谢速度相对较慢,选择与之生物半衰期相匹配的同位素进行标记,有助于在达到稳定状态后准确检测到目标信号。

在实际操作中,我们首先使用碘124或锆89对商业化治疗抗体进行标记,以验证概念的有效性。随后,我们将全抗体进一步改造为抗体片段,甚至制成纳米抗体或亲和体。鉴于纳米抗体和亲和体在体内的清除速度快,我们倾向于选择半衰期较短的同位素,如氟18或镓68进行标记,以评估它们在体内的分布情况,特别是是否能够有效地靶向肿瘤组织。

CD147是一种广泛存在于多种肿瘤中的标志物,尤其在黑色素瘤和其他恶性肿瘤中表达较高。我们开发这一探针的主要目的是监测肿瘤中CD147的表达水平,从而为治疗提供指导。与使用金属离子同位素(如镓68)标记相比,放射性碘(如碘124)标记具有无需额外添加链接剂或配体的优点,可以直接与抗体中具有活性基团的氨基酸发生亲核取代反应。因此,碘124标记的抗体在体内的肝脏摄取较低,减少了非特异性积累。

然而,碘124标记也存在潜在的问题,即在体内可能发生脱碘现象,导致脱碘产物进入甲状腺。为避免这种情况,患者在接受碘标记显像前需要服用富含碘的物质(如碘化钾),以封闭甲状腺,防止碘进入并造成不必要的辐射暴露。当使用纳米抗体时,由于其结构特点,无法直接进行放射性标记,需要借助连接剂如DOTA或DTPA等配体进行标记。这种方法虽然增加了标记步骤的复杂性,但能够确保标记效率和稳定性,满足临床应用的需求。

梅斯医学:临床前研究中,这种新型纳米探针在动物模型上的表现如何?它对于不同类型或阶段的CD147阳性肿瘤的检测效果是否一致?是否存在任何未预见的安全性问题?

杨志教授:使用碘124进行标记的一个重要原因是其较长的半衰期,这使得在体内成像时,背景清除较低的情况下仍能获得清晰的图像。较长的半衰期意味着同位素在体内的停留时间更长,可以持续释放正电子,从而提供稳定的信号源。这对于需要长时间观察病变部位或评估治疗效果的临床研究尤其重要。

相比之下,如果使用半衰期较短的同位素,如镓68,即使考虑到物理衰变和体内的生物代谢,其实际有效半衰期会更短。这意味着成像时间受到严格限制,通常只能在注射后的几小时内进行。此外,由于半衰期短,背景清除较快,可能会影响图像的质量和准确性。例如,在肿瘤成像中,如果背景清除过快,可能会导致肿瘤与周围正常组织的对比度下降,从而影响诊断的可靠性。

而碘124的较长半衰期可以实现相对较长时间的成像,有时甚至可以在几天内观察到体内的代谢情况。这种长时间的成像能力特别适用于评估药物的分布和代谢过程,以及监测疾病的进展和治疗效果。例如,在癌症治疗中,碘124标记的抗体可以用于跟踪肿瘤的生长和转移情况,为临床决策提供重要的依据。

然而,碘124较长的半衰期也有一些风险。半衰期过长可能导致患者体内辐射暴露时间延长,增加辐射剂量。为了确保患者的安全,必须严格控制注射剂量,使其在安全范围内。此外,长时间的辐射暴露可能会引起一些潜在的副作用,如骨髓抑制、免疫系统受损等。因此,在使用碘124进行标记时,需要综合考虑成像需求和患者安全,制定合理的给药方案和监测计划。

因此,碘124的较长半衰期为长时间成像提供了便利,但也要求我们在使用过程中严格控制剂量,确保患者的安全。通过合理的设计和管理,碘124标记的成像技术可以在多种临床应用中发挥重要作用。

梅斯医学:未来,您的团队计划何时进入人体试验阶段?在推进至临床应用之前还需要完成哪些关键步骤?

杨志教授:基于早期的实验结果,我们的团队计划采用对人体损伤较小的核素,例如镓68或氟18,用于标记纳米抗体、多肽或亲和体,以开发新型的分子影像探针。选择这些核素的原因在于它们具有较短的物理半衰期,这意味着它们在体内的代谢速度较快,可以减少患者接受辐射的时间,同时降低潜在的副作用风险。这种特性对于需要频繁监测治疗效果的癌症患者尤其有利,因为它可以在保证图像质量的同时,减少患者因多次检查而累积的放射剂量。

当使用这些核素标记的分子探针时,由于其快速清除的特点,可以在给药后2至4小时内完成高质量的成像。这种快速成像能力对于早期诊断和评估治疗反应至关重要。对于肿瘤显像,这些探针能够在较短时间内达到较高的肿瘤摄取率,同时保持较低的背景信号,这有助于提高肿瘤与非肿瘤组织之间的对比度,使得肿瘤边界更加清晰可见,有利于精确定位和评估肿瘤的大小、位置及活性。

我们选择了镓68核素进行标记,主要是考虑到它在临床上的应用已经相当成熟,生产成本相对较低,且其物理性质非常适合PET成像。我们的目标是在给药后2到4小时内完成显像和检查,以确保患者在接受最少量辐射的同时获得准确的诊断信息。目前,这个项目已经完成了临床前的安全性和有效性评估,结果显示该方法具有良好的安全性和潜在的临床价值。所有必要的伦理审查委员会审批文件均已获得,项目已在NCT国际临床试验注册平台上完成备案,准备进入下一阶段的人体临床研究。这一进展标志着核素标记的分子探针从实验室研究向临床应用迈出了坚实的一步。

值得注意的是,我们的研究团队在此领域拥有丰富的经验,不仅深入研究了针对CD147的纳米抗体,而且还探索了其他多种靶点的纳米抗体及亲和体。这些前期工作为我们当前项目的顺利推进奠定了坚实的基础,使我们在面对新技术挑战时能够更加从容应对。总体而言,我们对项目的未来发展持乐观态度,相信通过不断的创新和努力,我们将能够为癌症的早期检测和个性化治疗做出重要贡献。

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