EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和MET扩增作为一线奥希替尼耐药机制的患者几乎没有治疗选择。

2024年8月2日，广东省人民医院吴一龙、韩国首尔大学Tae Min Kim共同通讯在Lancet Oncology在线发表题为“Tepotinib plus osimertinib in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer with MET amplification following progression on first-line osimertinib (INSIGHT 2): a multicentre, open-label, phase 2 trial”的研究论文，该研究进行了一项特泊替尼联合奥西替尼治疗EGFR突变的非小细胞肺癌患者的多中心、开放标签、2期试验。

研究结果表明，特泊替尼联合奥希替尼在EGFR突变的NSCLC和MET扩增患者中显示出良好的活性和可接受的安全性，作为一线奥西替尼耐药的机制，这表明一种潜在的节省化疗的口服靶向治疗方案有待进一步研究。

在EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，MET扩增是对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)耐药的最常见的次要驱动因素。在EGFR TKIs耐药的EGFR突变NSCLC中，MET扩增的报道发生率各不相同，根据检测方法和定义的不同，估计在10%到66%之间。与前几代EGFR TKIs相比，MET扩增在奥希替尼(第三代EGFR TKI和先前未治疗的EGFR突变NSCLC的首选护理标准)中更常见。在EGFR TKI治疗后，临床实践指南建议彻底检测耐药机制，包括MET扩增，以指导后续治疗。目前为止，EGFR TKI失败后的治疗仍然是铂基化疗。同时抑制MET和EGFR可能为EGFR突变的NSCLC患者提供治疗优势，这些患者在EGFR TKIs进展后出现MET扩增。

特泊替尼是一种高选择性口服MET TKI，被批准用于治疗晚期或转移性MET外显子14跳过NSCLC5，并被推荐作为具有高水平从头MET扩增的NSCLC的治疗选择。由于其高选择性，特泊替尼显示出低脱靶毒性风险，可与EGFR TKIs联合使用临床前和临床研究均支持特泊替尼联合EGFR TKIs治疗EGFR突变、Met扩增的NSCLC。2期INSIGHT试验表明，对于EGFR突变、Thr790Met阴性、MET扩增的NSCLC患者，特泊替尼联合吉非替尼与化疗相比，临床获益更好，这些患者的疾病在先前的EGFR TKIs上已经进展。

主要活动人群的抗肿瘤活性分析（图源自Lancet Oncology）

该研究在2020年2月13日至2022年11月4日期间，纳入了128例患者(74例[58%]女性，54例[42%]男性)并开始使用特泊替尼+奥希替尼。主要活性分析人群包括98例经中心FISH确诊的MET扩增患者，既往一线奥希替尼治疗，随访至少9个月(中位12.7个月[IQR 9.9 - 20.3])。确诊客观有效率为50.0% (95% CI 39.7 - 60.3;98例患者中49例)。最常见的与治疗相关的3级或更严重的不良事件是外周水肿(128例患者中6例[5%])、食欲下降(5例[4%])、心电图QT间期延长(5例[4%])和肺炎(4例[3%])。16例(13%)患者报告了严重的治疗相关不良事件。研究者评估了4例(3%)患者的死亡可能与任一试验药物相关，原因包括肺炎(2例[2%])、血小板计数减少(1例[1%])、呼吸衰竭(1例[1%])和呼吸困难(1例[1%]);1例死亡归因于肺炎和呼吸困难。

总之，该研究表明，特泊替尼+奥希替尼对EGFR突变的NSCLC患者提供了有希望的临床益处和可管理的安全性，这些患者的疾病在一线奥希替尼治疗下已经进展，并且有MET扩增。研究结果表明，特泊替尼+奥希替尼是一种潜在的节省化疗的口服靶向治疗选择，可能有助于解决这种情况下未满足的高医疗需求，因为它提供了一种有效的方案，具有可管理的安全性，使患者能够推迟任何静脉注射治疗负担。

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参考消息：

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(24)00270-5/abstract#%20