近日，GUARDIAN研究团队在JAMA发表了题为“Expanded Newborn Screening Using Genome Sequencing for Early Actionable Conditions”的研究文章，强调了利用基因组测序扩展现有新生儿筛查（NBS）以实现更广泛遗传病筛查的可行性和有益结果。在这项涉及4000名新生儿的分析中，72.0%的受访家庭同意参与，99.6%的参与者完成了基因组测序，预先设定的基因panel筛查阳性率为3.7%。该结果表明，在基因组测序数据中靶向分析一组预定义的基因以筛查不同新生儿群体是可行的，并且可以扩大新生儿筛查的范围。

文章通讯作者、GUARDIAN首席研究员、波士顿儿童医院和哈佛医学院儿科主任Wendy Chung教授表示：“该研究标志着儿童健康的一个重大进步：基因组测序成功地融入了所有新生儿都能获得的常规护理。通过提供早期诊断和及时治疗，我们不仅证明了这种创新方法的可行性，还促进了卫生公平。这一里程碑反映了我们致力于利用尖端科学，从出生开始提供更好、更快的精准护理。”

GUARDIAN项目背景

2022年10月，新生儿罕见病的基因组统一筛查项目——GUARDIAN（Genomic Uniform-screening Against Rare Diseases In All Newborns）正式启动，由GeneDx公司、哥伦比亚大学欧文医学中心、纽约长老会医院、纽约州卫生部、赛诺菲公司和Illumina公司合作进行。据悉，GUARDIAN是迄今为止美国最大的一项新生儿罕见遗传病基因组测序研究，计划招募10万名新生儿，旨在更好地了解基于基因组测序的新生儿筛查对标准新生儿筛查的补充影响，以推动罕见病早期诊断和治疗，改善参与婴儿的健康，产生证据支持通过基因组测序扩大新生儿筛查范围，并描述罕见遗传病患病率和自然史。

GUARDIAN研究利用全基因组测序（WGS）筛查新生儿的致病性或可能致病性基因突变，GeneDx为其提供WGS和解读服务，使用Illumina技术平台和耗材。传统的NBS仅检测约60种遗传代谢病，GUARDIAN研究已经将筛查范围扩展到446个基因、460多种疾病，包括一些与癫痫等疾病相关的基因，例如发育性和癫痫性脑病、雷特综合征和杜氏肌营养不良症等。目前，GUARDIAN研究仍在进行中，已有13,000多名新生儿登记。

主要研究结果

此次发表的是该项目的中期研究成果，文章报告了不同种族和民族新生儿全基因组测序靶向筛查的父母接受度、可行性和筛查阳性率，参与者为2022年9月至2023年7月在纽约市6家医院登记招募的首批4000名新生儿。参与者的登记信息反映了种族的多样化，美国印第安人或阿拉斯加原住民0.5%；亚洲人群16.5%；黑色人种25.1%；夏威夷原住民或其他太平洋岛民0.1%；白人44.7%；其他13.0%。大多数家庭（90.6%）同意在两种条件下（GUARDIAN标准和NBS）进行筛查，99.6%的参与者完成了检测。

图1. 首批4000名入组新生儿研究流程

研究人员针对255种早发性遗传病（其中156种遗传病已经建立治疗方法，99种选择性神经发育障碍可能受益于相关癫痫治疗或早期干预），对所有参与者进行了WGS。数据显示，3.7%（147例）新生儿筛查结果呈阳性，最常见的筛查阳性结果（92例）是G6PD缺乏症（OMIM 305900）。8名婴儿在传统NBS和该研究中均筛查为阳性，均经临床正交证实：5例婴儿患有镰状细胞病，1例患有先天性甲状腺功能减退，2例患有短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症。

图2. GUARDIAN项目筛查流程

在120名真阳性结果的新生儿中，92%的参与者被确诊患有传统NBS未纳入的疾病类型，这些疾病包括长Q-T综合症（Long QT syndrome），这是一种罕见的心脏病，临床上表现为室性心律失常、晕厥，可能导致婴儿猝死综合症，可以使用β受体阻滞剂进行治疗；重症联合免疫缺陷（Severe combined immunodeficiencie），这种疾病可以通过干细胞移植或基因治疗来控制，虽然传统的NBS中也会包含，但较轻微的变异可能被漏检；肝豆状核变性（Wilson disease），这种疾病可以通过肝移植、早期补锌和低铜饮食来治疗。

此外，该研究表明更先进和现代化的检测标准正被广泛接受。研究团队共接触了5,555个家庭，其中72%（4,000个）家庭同意参与研究。在同意参与的家庭中，90.6%要求同时进行可治疗疾病Panel和选择性神经发育障碍Panel的筛查，这表明大多数家庭对超出传统NBS的疾病筛查感兴趣。

图3. 遗传变异解读流程示意图

该中期研究结果表明，在不同种族和民族的新生儿群体中，对基因组测序中预定义基因（虚拟Panel）进行有针对性的解读是可行的。此外，目前仍然需要进一步的研究来了解以上发现是否可以推广到不同种族人群，以及引入基因组测序是否可以改善其他人群的疾病管理和健康状况。

增强和改善NBS

约80%的罕见病为遗传性疾病，约50%在出生时或儿童期发病，常呈慢性、进行性发展，累及多系统、多脏器。绝大多数罕见病病情复杂、诊断通常需要耗费5年甚至更长的时间，为家庭和社会带来了沉重的经济负担。早期遗传诊断对罕见病患者、家庭和卫生系统有诸多益处，包括能够改善患者的医疗管理、最大限度减少不必要的干预、提供及时的治疗选择、减轻家庭负担等。

GUARDIAN项目的开展为结束漫长而富有挑战性的罕见病诊断过程带来了新的希望，其依赖的基因组测序被认为可能会改变新生儿筛查的“游戏规则”。此次发表的GUARDIAN最新成果已提示基因组测序可以改善NBS中已经包括疾病的筛查，并增加了由于干血片中缺乏可检测生物标志物而无法轻易筛查的可治疗疾病。除此之外，基因组测序还可以最大限度降低筛查的假阳性率，增加检测结果的准确性，以早期发现部分迟发型的病例；由于检测的是基因，因此可以在第一时间明确部分疾病的遗传学病因，可以辅助疾病快速诊断，为患者争取最佳治疗时机。

GeneDx首席医疗官Paul Kruszka博士表示：“现在我们拥有可扩展的基因组测序技术，为儿童、家庭和卫生系统提供了巨大的好处。我们有机会通过向出生时的婴儿提供可操作的测序诊断来结束漫长的诊断过程。GUARDIAN项目证明了我们可以以准确、可行和负责任的方式应用医学上最先进的技术，来确保更多的儿童能够获得早期诊断，以防止疾病进展。”

Illumina医学和临床事务副总裁Swaroop Aradhya博士表示：“虽然要确保公平获得检测和后续护理的工作仍在继续，但GUARDIAN等研究提供了强有力的证据，证明新生儿WGS可以帮助罕见病患者及时获得治疗，并为父母和护理人员提供资源支持。”

论文原文

Ziegler A, Koval-Burt C, Kay DM, et al. Expanded Newborn Screening Using Genome Sequencing for Early Actionable Conditions. JAMA. 2024 Oct 24. doi: 10.1001/jama.2024.19662.