乳腺癌（Breastcancer，BC）是女性最常见的恶性肿瘤，也是导致女性癌症死亡的主要原因。BC的治疗仍然面临挑战，特别是在耐药性和复发方面。表观遗传学的研究为BC的治疗提供了新的思路，利用抑制剂靶向异常的表观遗传因素是一种很有前途的抗癌策略。

2024年5月20日，宁波大学陈炯、杨冠军及澳门大学梁重恒共同通讯在Molecular cancer 在线发表题为“KDM5 family as therapeutic targets in breast cancer: Pathogenesis and therapeutic opportunities and challenges”的综述文章，该综述中，作者介绍了BC的亚型及其当前的治疗选择，总结了KDM5家族在BC病理生物学中特定于背景的功能，并讨论了KDM5抑制剂在该疾病中的前景和缺陷。

乳腺癌（BC）是全球日益严重的健康问题，2020年报告的新诊断病例为230万，死亡病例为68.5万。根据世界卫生组织的数据，如今BC已成为全球最大的恶性肿瘤，占全球所有新诊断癌症的近12%。在中国，近年来，BC的年发病率每年增加3-4%。制定预防和治疗BC的精准策略可以减轻BC患者和有潜在风险的个人的痛苦。

癌症既是一种遗传病，也是一种表观遗传病。虽然表观遗传学不会改变DNA序列，但它会在基因和蛋白质水平上影响癌症的发病机制。表观遗传学通过诱导染色质景观的可逆性改变来调节细胞增殖、分化、代谢、转移和微环境。近年来，表观遗传学在癌症诊断、治疗和预后中的研究受到了广泛关注。以表观遗传调控因子为靶点作为化疗的辅助策略对提高治疗精准度具有巨大的前景。多种针对表观遗传修饰酶（如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和DNA甲基转移酶）的抑制剂已获得FDA批准，同时许多药物也正在进行临床试验。

KDM5的组蛋白去甲基化机制（图源自Molecular cancer）

乳腺癌的发生、发展及耐药性的产生与表观遗传异常密切相关。例如，DNA甲基化失调可促进或维持癌细胞的干性，从而促进乳腺癌的发病。此外，TNBC患者表现出广泛的基因组低甲基化，而甲基化的积累增加了绝经后女性患乳腺癌的风险。此外，组蛋白修饰失调也是癌症的重要标志。HDAC通过调节癌细胞的干性、侵袭和转移参与乳腺癌的进展。临床证据表明，乳腺癌和结肠癌中组蛋白3赖氨酸4二甲基和三甲基化（H3K4me2/3）水平升高，与不良预后有关。

组蛋白赖氨酸去甲基化是一种常见的组蛋白修饰，对染色质结构具有重要作用，由组蛋白赖氨酸去甲基化酶（KDM）催化。KDM由两类蛋白质组成，共有30多个成员，包括（i）黄素依赖性单胺氧化酶（LSD）和（ii）具有保守催化JumonjiC结构域（JmjC）的Fe（II）和α-酮戊二酸（2OG）依赖性加氧酶。许多KDM成员，例如LSD1、KDM4A/B/C/D、KDM6A和KDM7A，以亚型/含量依赖的方式与BC进展相关，针对它们的抑制剂已被广泛开发。KDM5也称为JARID1（含jumonji结构域ARID的蛋白质），属于JmjC家族，由四个成员KDM5A/B/C/D组成，它们分别在人类基因组的12p13.33、1q32.1、Xp11.22和Yq11.223.1位点编码。KDM5蛋白可以去除H3K4me2/3标记，而H3K4me2/3标记是转录激活的标志。去甲基化的催化机制与JmjC家族其他成员类似，主要涉及Fe（II）的氧化、2-OG的脱羧、赖氨酸羟甲基的形成和裂解（图1）。

BC中KDM5家族的表达分析（图源自Molecular cancer）

在乳腺癌中，KDM5家族成员尤其是KDM5A/B经常过表达，并通过调控细胞和分子机制促进肿瘤发展（图2）。因此，深入了解KDM5如何调控乳腺癌进展对于发现减少耐药和转移的新疗法至关重要。本文将总结KDM5蛋白在乳腺癌发展、转移和耐药过程中的调控系统，并讨论KDM5抑制剂在乳腺癌治疗中的现状，以期为针对KDM5家族成员的乳腺癌治疗策略创新提供参考。

参考消息：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02011-0