类风湿关节炎（RA）是一种全身炎症性疾病，主要累及骨与关节，也常有许多关节外表现，其中肺部受累较为常见。类风湿相关性肺间质病变（RA-ILD）为RA患者严重的并发症，约有4%~68% RA患者合并ILD，为RA 患者第二大死亡原因。RA-ILD 的发病机制并不明确，既往文献报道提示高龄、男性、吸烟、类风湿因子（RF）和 抗环瓜氨酸肽（CCP）可能为RA-ILD的危险因素。RA-ILD 早期临床表现不明显， 容易被临床忽视，而后期进展为肺纤维化，易导致患者死亡。

环磷酰胺治疗RA-ILD有效吗？

近年来对环磷酰胺治疗RA-ILD的研究较多，2000年美国胸科协会和欧洲呼吸学会对IPF推荐使用糖皮质激素联合环磷酰胺的治疗方案，与大剂量强的松相比，用环磷酰胺治疗可使患者肺功能得到更明显的改善，但每天给药的方法使患者不能耐受副作用被迫停药，有研究^[6]采取间断给药冲击治疗不仅取得很好的疗效，而且无论从改善症状上，还是肺功能上均优于单用泼尼松组。大剂量每月冲击治疗不仅疗效确切，而且严重副作用很少出现，大部分患者能耐受。

然而，近期一项研究^[7]发现静脉注射环磷酰胺（CYC）初始治疗未对RA-ILD急性加重患者有生存获益。

该研究使用2010年7月-2018年3月的日本住院数据库，确定了在入院后3天内接受高剂量甲泼尼龙治疗的RA-ILD急性加重患者。RA-ILD定义为诊断为RA-ILD或同时诊断为RA和ILD。患者分为两组：入院后3d内接受静脉CYC者（CYC组）和未接受者（对照组）。进行了1-4个倾向性评分匹配分析。倾向评分匹配后，进一步分析CYC组129例，对照组516例。90天住院死亡率定义为入院后90天内住院期间的全因死亡率，CYC组和对照组之间无显著差异（50.4% vs 42.2%，风险比1.20，95%CI 0.91-1.58）。CYC组接受血小板输注的患者比例大于对照组（7.0% vs 2.3%，比值比3.05，95%CI1.20-7.73）。

在这项回顾性研究中，CYC初始治疗未显示RA-ILD急性加重患者的生存获益。CYC与血小板输注比例较大相关。

RA-ILD 的治疗目前并没有明确的治疗共识

除了环磷酰胺，还有其他办法可以治疗RA-ILD吗？RA-ILD 的治疗目前并没有明确的治疗共识。无论患者肺间质化的分型如何，主要是抗炎和（或）免疫抑制剂及抗纤维化治疗。

1.   激素

糖皮质激素（GC）一直为结缔组织相关性肺间质病变（CTD-ILD）的基础治疗药物，ILD中的非特异性间质性肺炎（NSIP）和机化性肺炎（OP）对GC的敏感性优于普通型间质性肺炎（UIP）。但也有人认为激素的治疗效果是暂时的；GC起始剂量通常为0.5~1 mg/（kg·d），根据病情逐渐减量。GC具有剂量和持续时间依赖性的不良反应，使用时应该关注患者骨质疏松、感染等情况。

2.   改善病情抗风湿药

①传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）

甲氨蝶呤（MTX）：MTX 仍然是指南推荐治疗RA的首选药物，可单独使用，也是联合其他药物的基础。MTX是否引起ILD一直存在争议。目前建议临床对已有ILD的RA患者应谨慎使用MTX，对严重或者进行性ILD尽量避免使用MTX。如使用MTX的RA患者出现干咳、呼吸困难等症状,应排除感染、肺栓塞、结节病后，分析是否与MTX存在因果关系,如果可疑，则停用MTX，改用肺不良反应较小的csDMARDs，如硫唑嘌呤，并使用糖皮质激素。

吗替麦考酚酯（MMF）：MMF是一种常见的免疫抑制剂, 既往报道MMF可以改善 CTD-ILD。一项研究指出，用力肺活量（FVC）逐渐下降的RA患者，MMF治疗后，患者FVC有增加的趋势，且患者对MMF有良好的耐受性^[8]。2019年我国关于MMF在自身免疫病治疗中应用的风湿病专家共识^[9]中指出：MMF治疗CTD -ILD有一定疗效，可以作为治疗的选择之一。总之，MMF 治疗RA-ILD 可能有一定疗效，耐受性较好，且不良反应小，可作为RA-ILD 推荐用药。

②生物改善病情抗风湿药（bDMARDs）

目前已有多个bDMARDs被批准用于RA，几乎所有 bDMARDs 都与肺不良反应相关，但是他们改善肺功能及稳定患者肺部症状也有较多报道。

③靶向合成改善病情抗风湿药（tsDMARDs）

目前，托法替布、巴瑞替尼已经被多个国家获批。托法替布是选择性JAK1和JAK3抑制剂，托法替布在SKG小鼠中通过增加髓样来源的抑制细胞并抑制Th17细胞的增殖和分化而显着抑制了ILD的进展，表明托法替布对RA-ILD具有潜在的治疗作用，尽管其机制仍然需要进一步研究。

3.   抗纤维化药物

目前被美国抗纤维化药物被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于特发性肺纤维化（IPF），分别为尼达尼布和吡非尼酮，他们都有在CTD-ILD中研究。在一项国际双盲RCT试验中，尼达尼布治疗组患者5 2周内的FVC下降率较低，但在主观症状或临床事件方面差异无统计学意义，其主要不良反应是腹泻；在另一项动物实验中，在小鼠RA-ILD 模型中，尼达尼布对关节及肺部均有效^[10]。

参考文献：

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