肿瘤免疫是继手术、化疗、放疗和靶向治疗之后又一种有效治疗手段，已成为肿瘤治疗领域的革命性突破。靶向免疫检查点PD-1/PD-L1的治疗方法是目前最为成功的免疫疗法之一。阻断PD-1/PD-L1通路可以重新激活免疫系统，提高免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤能力，发挥抗肿瘤作用。目前已有多个PD-1和PD-L1的单克隆抗体在临床上用于治疗多种类型的癌症并取得巨大成效。然而，抗体药物组织渗透率低、用药途径受限以及免疫原性等抗体药物的固有特点限制了其临床应用。开发具有良好药效学和药代动力学性质的小分子药物将能有效弥补大分子药物的缺陷，因而受到了极大关注、被广泛研究探索。尽管如此，平坦、光滑且高度疏水的PD-1/PD-L1相互作用的界面，难以与小分子药物形成强有力的相互作用，给开发阻断PD-1/PD-L1相互作用的小分子抑制剂带来了极大的挑战。目前为止尚无小分子PD-1/PD-L1抑制剂获批上市，其中进展最快的是处于二期临床研究阶段的CA-170和INCB086550。因此，开发新型小分子PD-1/PD-L1抑制剂任重而道远。

Bristol Myers Squibb（BMS）报道了首个包含联芳基骨架的非肽类小分子PD-1/PD-L1抑制剂，其中代表性的化合物为BMS-202（IC50 =18 nM）和BMS-1166（IC50 =1.48 nM），但相对于分子水平的高活性，其细胞渗透性和生物活性较低。近年来，联芳基类PD-1/PD-L1小分子抑制剂得到了飞速发展，国内外多个研究团队和医药公司投入其中，目前有多款联芳基类小分子抑制剂处于临床和临床前的研究阶段。

近日，中山大学药学院胡文浩教授课题组与张小雷课题组合作，报道了一类环丙烷类PD-1/PD-L1小分子抑制剂。作者通过对BMS-202结构的分析及代谢性质的研究发现，苄氧基作为连接联苯母核与芳香部分的Linker是一个潜在的代谢位点，在体内条件下易于氧化裂解。基于此，作者采用环合策略在Linker区域引入环丙烷片段以期提高代谢稳定性，同时利用分子对接、母核骨架跃迁以及生物电子等排等多种药物设计与优化策略，设计并合成一系列新型环丙烷衍生物，系统的研究其对PD-1/PD-L1通路的抑制活性，获得了优选化合物A25，并通过对A25不同光学异构体的体内外活性研究发现单一构型的 (1S,2S)-A25（IC50 = 0.029 μM, KD = 0.155 μM）的活性明显优于另一个异构体 (1R,2R)-A25（IC50 = 0.220 μM, KD = 35.87 μM）。在H460/Jurkat 细胞共培养实验中，(1S,2S)-A25以浓度依赖的方式降低H460细胞的存活率且无明显的细胞毒性。肝微粒体实验以及药代动力学实验表明 (1S,2S)-A25具有显著的代谢稳定性（MF > 90%）以及口服生物利用（F > 20%）。此外，(1S,2S)-A25（口服给药: 25 mg/kg, 50 mg/kg, 100 mg/kg）在LLC1肺癌小鼠模型中能够以剂量依赖的方式抑制肿瘤的生长（TGI：23.15%、49.12%和64.11%）且无明显毒副作用，并且在口服给药50 mg/kg的剂量下，(1S,2S)-A25的抑瘤效果优于阳性对照BMS-1166（TGI: 23.05%）和NP-19（TGI: 43.63%）。最后，流式细胞实验和ELISA实验表明 (1S,2S)-A25在LLC1肺癌小鼠模型中通过激活肿瘤微环境的免疫效应抑制肿瘤生长。

这一成果最近发表在美国化学会药物化学知名国际期刊Journal of Medicinal Chemistry 上，并被遴选为当期附录封面文章（Supplementary Journal Cover）。文章的第一作者分别是中山大学药学院荆同飞博士和张芷菁硕士，通讯作者分别为胡文浩教授、张小雷副教授和马航教授。该工作受到国家自然科学基金和广东省科技厅的资助。