​华中农业大学董志强、肖志东/苏州大学程亮Biomaterials:H₂S气体治疗缺血性脑卒中

时间:2024-10-31 14:01:30   热度:37.1℃   作者:网络

脑卒中是世界上死亡和残疾的主要原因之一,而缺血性脑卒中的占比约为70-80%,由于其供血动脉堵塞,导致脑组织缺血缺氧,从而使神经细胞凋亡、血脑屏障破坏和脑组织坏死等。目前临床上主要通过手术取栓或药物溶栓,然而血管再通血流恢复会导致缺血再灌注损伤,产生大量的活性氮/氧(RONS),引发炎症的发生和神经细胞的进一步损伤。因此,针对缺血再灌注损伤是治疗缺血性脑卒中的关键。

气体治疗是一种新型的治疗方式。硫化氢气体(H2S)作为继一氧化氮(NO)和一氧化碳(CO)后的第三大气体信号分子,在生理和病理过程中都具有重要的调节作用,尤其是在中枢神经系统(CNS)。H2S可以有效的清除RONS,促进小胶极化,降低炎症因子,减少神经细胞凋亡,并促进内皮细胞的增殖和迁移,从而促进血管再生。然而气体量的释放是至关重要的,释放的过多或者过快,反而会损伤神经系统。因此开发稳定和持续释放H2S的反应器对实现持久、高效的治疗至关重要。另一方面,锌离子作为中枢神经系统中最常见的金属离子之一,在大脑功能中发挥着至关重要的作用,如抗氧化机制、神经发生和免疫调节等。

基于以上背景,华中农业大学董志强教授、肖志东教授和苏州大学程亮教授联合开发了一种硫化锌纳米颗粒(ZnS NPs),可以作为气体缓释反应器,能够持久稳定的释放H2S,清除RONS,并且在细胞氧糖剥夺/复氧(OGD/R)模型中,能够良好的减轻氧化损伤,降低炎症因子的表达,促进小胶细胞的极化和内皮细胞的增殖迁移,构建新的神经血管单元,在小鼠大脑中动脉栓塞模型(MCAO/R)中,可以显著减少梗死面积,促进小鼠运动功能的恢复,大大降低了致残率。相关工作以“Zinc Sulfide Nanoparticles Serve as Gas Slow-release Bioreactors for H2S Therapy of Ischemic Stroke.”为题发表在Biomaterials。

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在这项研究中,作者在细胞水平通过氧糖剥夺/复氧(OGD/R)模型来模拟缺血再灌注损伤,以探究ZnS NPs的治疗效果。作者在小胶细胞上检测了氧化应激、极化、炎症和凋亡等指标。发现ZnS NPs可以降低细胞内的MDA含量和ROS水平,并恢复了GPx的活性。小胶极化的免疫荧光可以看出,在OGD/R后,小胶向神经损伤型M1方向极化,在经过ZnS NPs处理后,促进了小胶质细胞向神经保护型M2方向的极化,并降低了其促炎因子的表达。作者并对其机理进行了探究,发现ZnS NPs促进了p-AMPK和降低了p-NFkB的表达,从而调节了小胶极化和炎症因子表达。并且ZnS NPs调节了相关凋亡蛋白的表达,减少了小胶细胞的凋亡。

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图1 ZnS NPs对小胶细胞的影响

神经血管的再生与重塑对脑卒中的恢复是至关重要的,作者通过划痕与Transwell等实验发现,ZnS NPs可以促进人的脑微血管内皮细胞(HBMECs)的增殖和迁移,并对其分子表达进行了探究,发现ZnS NPs可以促进p-AKT、Ang和VEGF的表达,从而促进了细胞增殖迁移。内皮细胞紧密连接作为脑血管的重要屏障,对维持血管的稳态是必不可少的。免疫荧光实验发现ZnS NPs恢复了其紧密连接蛋白的表达。在斑马鱼幼鱼模型中可以看出,ZnS NPs促进了斑马鱼肠下静脉丛的发生和血管长度与分支数量,这充分说明ZnS NPs可以构建新的神经血管单元,有助于后期的神经恢复。

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图2 ZnS NPs通过促进HBMECs的增殖迁移构建新的血管单元

由于ZnS NPs的多功能性,在动物水平也表现出了良好的治疗效果,显著降低了MCAO/R小鼠的梗死面积,恢复了小鼠行动能力,降低了致残率和死亡率。

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图3 ZnS NPs对MCAO/R小鼠的神经保护

结论与展望

作者在多种神经细胞和小鼠MCAO/R模型上验证了ZnS NPs的多功能性,能够作为一种气体缓释反应器,实现脑卒中缺血再灌注损伤的有效治疗。主要能够降低MDA、ROS和其它氧化副产物的水平,从而减轻氧化应激;通过调节AMPK-NFkB通路,促进小胶极化和降低炎症因子表达,从而减少细胞凋亡;增加p-AKT、Ang和VEGF的表达,从而促进内皮细胞的增殖和迁移,构建新的血管单元;动物模型上,减少小鼠的梗死面积,恢复神经功能。因此,这是一种新型的改善缺血再灌注损伤的有效治疗模式,为缺血性脑卒中的治疗提供了新的途径。

原文链接:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961224004460

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