病例报告|肝窦阻塞综合征成功诊治1例

时间:2024-09-13 06:00:45   热度:37.1℃   作者:网络

肝窦阻塞综合征(HSOS),又称肝小静脉闭塞病(HVOD),是由于肝窦内皮细胞损伤导致肝窦流出道阻塞,从而引起肝内窦性门静脉高压[1]。临床表现主要为腹水、肝区疼痛、肝肿大、消瘦和黄疸,易与失代偿期肝硬化、布加综合征等混淆[2],所以容易误诊。现对服用土三七致肝窦阻塞综合征1例患者进行报道,该患者进行抗凝治疗后预后较好。

1病例资料

患者女性,55岁,主因“腹胀、尿黄7 d ”于2020年11月12日收入本科。7 d前患者自觉腹胀、尿黄,腹围较前增加,就诊于当地医院行相关检查发现存在腹水,不除外肝硬化,给予治疗(具体不详)后未见明显好转,遂就诊于本院。病程中无头晕、头痛,无发热、咳嗽、咳痰,无胸闷,有气短,无心悸、腹痛、腹泻,尿少,24 h尿量350~500 mL,大便正常,饮食睡眠尚可。既往:间断目黄30年,但未查过肝功能;甲状腺肿物(具体不详)切除20余年;高血压病史多年,最高血压140/90 mmHg,间断服用降压药;腰间盘突出病史,未系统诊治;30余天前因腰部疼痛、乏力,自行口服“土三七”15 d,5片/次,2~3次/d;无肝炎及家族史,无长期大量饮酒史。

入院时查体:皮肤、巩膜无黄染,心肺查体未见明显异常,无肝掌,颈部可见数枚蜘蛛痣,腹部略膨隆,腹式呼吸正常,未见肠胃蠕动波,无腹壁静脉曲张,腹软,右上腹部有压痛,无反跳痛,无肌紧张,未触及腹部包块,肝肿大,右肋下可触及,约右肋下5 cm,质韧,无结节,有压痛,肝颈静脉回流征阴性,移动性浊音阳性,肠鸣音4次/min,未及血管杂音,双下肢无水肿,余查体未见明显异常。

辅助检查:肝功能,AST 43.4 U/L,ALT 49.9 U/L,总蛋白48.3 g/L,白蛋白28.7 g/L,球蛋白19.6 g/L,总胆红素14.2 μmol/L,直接胆红素3.7 μmol/L,间接胆红素10.5 μmol/L;凝血常规,PT 14.6 s,INR 1.25,凝血酶原时间比值1.26,PTA 76%;血常规,PLT 87×109/L。肝炎病原学阴性,铜蓝蛋白、免疫球蛋白G4、抗线粒体抗体M2、抗核抗体、肿瘤标志物等未见异常。肺部CT:考虑左肺下叶炎性小结节,右侧胸腔积液。肝胆胰多排CT平扫+三期增强(图1a、b):肝脏形态改变,不除外慢性肝损伤所致,肝实质密度欠均匀,肝内静脉分支显示不清,考虑肝小静脉闭塞综合征可能,腹腔积液。腹部彩超:肝脏体积略增大,腹腔积液。门静脉彩超:门静脉压力增高,肝动脉代偿性增宽。下腔静脉彩超:下腔静脉肝后段受压。三条肝静脉彩超:未见异常。心脏彩超:心包腔微量积液。

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注:a、b为治疗前肝内静脉分支显示不清;c、d为治疗后肝内静脉可见显影(白色箭头所示)。

图1  肝胆胰多排CT平扫+三期增强

入院后诊断为腹腔积液原因待查、低蛋白血症,暂时给予输注白蛋白、利尿及腹腔穿刺引流等治疗。腹水外观呈清亮淡黄色,腹水常规提示:蛋白29.73 g/L,雷氏试验阴性,红细胞总数200×106/L,白细胞总数129×106/L。治疗的同时积极寻找病因,本例患者入院30余天前曾因腰部疼痛有土三七服用史,后出现腹胀、腹围增加,腹水常规提示漏出液。肝胆胰增强CT提示肝内静脉分支显示不清,但肝静脉超声提示肝左中右静脉未见明显异常,高度警惕是否存在HSOS。为进一步明确诊断于12月7日行肝穿刺活检,病理结果提示:肝腺泡结构紊乱,肝小叶中央静脉周围Ⅲ带及Ⅱ带肝窦高度扩张及淤血,Ⅲ带大部分肝细胞萎缩、消失,Ⅱ带残留肝细胞肝板甚窄,肝细胞内见胆汁淤积,Masson染色可见中央静脉壁纤维化及局部窦周纤维化,汇管区未见明确界面炎及胆管破坏,个别汇管区扩张及轻度纤维化,间质内少许淋巴细胞浸润,结合病史符合肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病(图2a)。

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注:a,治疗前肝穿刺活检:肝腺泡结构紊乱,肝小叶中央静脉周围Ⅲ带及Ⅱ带肝窦高度扩张及淤血,Ⅲ带大部分肝细胞萎缩、消失;b,治疗后肝穿刺活检:肝腺泡结构大致维持正常,肝细胞弥漫水样变性,肝窦不规则扩张。

图2  肝穿刺活检结果(HE染色,×200)

综上,结合患者口服土三七病史、症状、体征及辅助检查,确诊为HSOS。给予低分子肝素钙5000单位,1次/12 h,皮下注射,右旋糖酐40葡萄糖注射液500 mL,1次/d,间断补充白蛋白,利尿及对症支持治疗近1个月。治疗过程中患者腹水最初提示漏出液,后培养出唾液链球菌,抗感染治疗后复查腹水培养阴性,腹水消退后拔出腹腔引流管,但拔管4 d后腹水再次增长。该患者经低分子肝素钙抗凝及右旋糖酐改善循环治疗近1个月后,肝脏未缩小,白蛋白仍低,腹水退而复升,考虑效果不佳,进一步建议患者应用去纤苷,同时考虑行经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)降低门静脉压力以及评估是否可行肝移植术,患者因经济原因拒绝并要求出院。

出院后口服利伐沙班,15 mg、1次/d,近3个月返院复查。查体:肝脏回缩至约右肋下2 cm,质软,移动性浊音阴性。实验室检查凝血常规:APTT 33.6 s;血常规:PLT 148×109/L;肝功能:AST 44.5 U/L,ALT 45.0 U/L,GGT 187.2 U/L,ALP 140.3 U/L,总蛋白71.0 g/L,白蛋白44.8 g/L,球蛋白26.2 g/L,总胆红素12.8 μmol/L。肺CT:无胸腔积液。肝胆胰多排CT平扫+三期增强(图1c、d):肝脏形态改变,不除外慢性肝损伤所致;肝左叶内侧段异常强化影,待除外血管瘤。腹部彩超:肝实质回声密集。门静脉彩超、下腔静脉彩超、三条肝静脉彩超、心脏彩超未见异常。因患者口服抗凝药物未行肝穿刺活检复查,为行肝穿刺给予停用利伐沙班。于停用利伐沙班20 d后复查肝功能:ALT 26.8 U/L,AST 20.7 U/L, GGT 62.7 U/L,ALP 83.7 U/L,总蛋白65.0 g/L,白蛋白40.2 g/L,球蛋白24.8 g/L,总胆红素11.2 μmol/L,直接胆红素2.1 μmol/L。复查肝穿刺结果显示:肝腺泡结构大致维持正常,肝细胞弥漫水样变性,局灶肝细胞气球样变性,散在肝细胞脂肪变性,局灶中央静脉周围弥漫纤维化,管壁水肿不规则,周围肝细胞内褐色色素颗粒沉积。局灶窦周纤维化(Masson染色),并见较多中间型肝细胞位于Ⅲ带(CK7染色),肝窦不规则扩张,Kupffer细胞吞噬色素颗粒,病理诊断符合肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病慢性期改变(图2b)。

2讨论

HSOS是由各种原因引起的肝血窦、肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞坏死脱落进而形成微血栓,引起肝内淤血性肝损伤和急性门静脉高压的一种肝脏血管性疾病[3]。在西方国家,HSOS通常与造血干细胞移植前大剂量化疗药物的预处理、实体瘤化疗以及肝移植后免疫抑制剂的应用有关[4]。而在我国,HSOS多出现在误食含有吡咯烷类生物碱(PA)成分的药材中,中草药在中国广泛应用,许多中药含有PA,如土三七等[5-6]。PA本身及其水解产物并无毒性,到达肝脏后脱氧形成吡咯样衍生物,与肝细胞中DNA/RNA等大分子结合从而影响蛋白质合成、抑制细胞分裂,进而对肝脏造成严重损伤。由于肝腺泡Ⅲ区含有丰富的CYP3A,而谷胱甘肽相对缺乏,因此此病主要以该区病变为主[7]。临床表现为腹胀、肝区疼痛、腹水、黄疸、肝肿大等。

2017年《吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见(2017,南京)》[3]提出了PA-HSOS诊断的“南京标准”:有明确服用含PA植物服用史,且符合以下3项或通过病理确诊,同时排除其他已知病因所致肝损伤:(1)腹胀和/或肝区疼痛、肝肿大和腹水;(2)血清总胆红素升高或其他肝功能异常;(3)典型的增强CT或MRI表现。此外,“南京标准”中也提出,明确的PA服用史结合典型的病理表现也可以诊断PA-HSOS。典型病理表现可表现为:肝腺泡Ⅲ区肝窦内皮细胞肿胀、损伤、脱落,肝窦显著扩张、充血和肝细胞凝固性坏死。

据专家共识意见[3]指出:对症支持治疗是吡咯烷类生物碱相关性HSOS的基础治疗,包括保肝、利尿及改善微循环等。在急性/亚急性期时排除禁忌证后应尽早给予抗凝治疗,首选药物为低分子肝素。去纤苷具有抗栓、抗炎活性,是目前唯一被证明有效的预防和治疗HSOS的药物,2014年欧洲药品管理局批准去纤苷用于治疗HSOS[3, 8-10],但由于去纤苷价格昂贵,且未在我国上市,所以使用并不广泛。和去纤苷相比,低分子肝素同样具有抗凝、抗栓、抗炎作用,用于治疗静脉血栓效果好且出血风险较小[11],且国内曾有低分子肝素治疗HSOS的报道[12-13]。对于内科治疗效果不佳的患者,在平衡利弊后可考虑行TIPS控制顽固性腹水和门静脉高压,对于合并肝衰竭内科治疗无效的患者,可考虑行肝移植术。

本例患者有明确土三七服用史,出现腹胀、尿黄入院,肝功能及凝血等存在异常,影像学CT提示肝内静脉分支显示不清,考虑HVOD可能,病理活检提示符合HSOS/HVOD,综上情况符合“南京标准”,可明确诊断为吡咯生物碱相关HSOS。本例患者经低分子肝素钙抗凝、右旋糖酐注射液改善循环治疗1个月后未见明显好转,治疗过程中腹水反复,患者因经济原因未行TIPS及肝移植等治疗,后继续予以利伐沙班治疗近3个月后症状明显好转,影像学复查无腹腔积液,且肝内静脉未见异常,复查肝穿刺结果提示病变转为慢性期。结合患者的治疗过程及复查结果,考虑患者经过足够疗程的抗凝治疗后病情好转,且预后较好。

由于我国是一个中草药大国,很多中草药成分不明确,易食用致HSOS药物。该病例具有代表性,总结如下经验及教训:(1)对于某些不认为土三七是药物或不清楚是否已服用此类药物的患者,应详细采集病史;(2)对于影像学提示HSOS,但肝静脉彩超不典型的患者,不应轻易除外;(3)尽管抗凝治疗效果有限,但对于部分患者疗程足够时仍能达到满意的效果;(4)在安全的前提下动态肝穿刺。所以对于无基础疾病出现腹胀、腹腔积液的患者,要进行详细的病史采集,必要时行肝穿刺活检明确诊断,以进行尽早地治疗。

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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2023.02.023

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