三阴性乳腺癌（TNBC）是一种具有高度侵袭性的乳腺癌亚型，具有高复发风险、易转移和死亡率高等特点。化疗是TNBC的主要治疗手段之一，但化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，可能会促进化疗耐药的乳腺癌干细胞（BCSCs）的富集，从而导致肿瘤复发和转移。谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）是一类重要的Ⅱ相酶，它们催化谷胱甘肽与亲电性化合物的结合，对癌细胞的解毒和化疗耐药性起着关键作用。然而，GSTs在调节BCSCs中的作用尚不明确。

山东大学的Haiquan Lu/Guangyu Ji教授团队在本刊发表了题为“Chemotherapy induces breast cancer stem cell enrichment through repression of glutathione S-transferase Mu”的研究快讯。这项研究深入探讨了化疗药物如何通过抑制谷胱甘肽S-转移酶Mu家族成员（GSTM1/2/3/4）的表达，促进BCSCs的富集，并揭示了其在肿瘤复发和转移中的分子机制。

研究方法

研究团队利用RNA干扰技术敲低GSTM家族成员的表达，并评估这些基因敲低对TNBC细胞系的细胞增殖率、化疗药物敏感性和BCSC表型的影响。他们还通过小鼠模型和临床样本分析了GSTMs在体内的表达和功能。

研究结果

1.化疗药物抑制GSTM家族成员的表达：研究发现，多种化疗药物（如卡铂、紫杉醇、吉西他滨）在TNBC细胞系中均能显著抑制GSTM1、GSTM2、GSTM3和GSTM4的表达（图1A–D）。

2.GSTM3在化疗耐药和乳腺癌干细胞表型中的关键作用：敲低GSTM3的表达使TNBC细胞对卡铂的耐药性增强（图1E、F），并增加了ALDH⁺的比例和乳腺球的形成数量（图K–M）。

3.GSTM1/2/4的冗余作用：单独敲低GSTM1、GSTM2或GSTM4对细胞耐药性和乳腺癌干细胞表型没有显著影响，但三者同时敲低则显著增强了细胞的耐药性（图1F）和BCSC表型 （图1Q–S）。

4.GSTMs在体内的肿瘤形成和复发中的作用：在小鼠模型中，GSTM3或GSTM1/2/4的敲低显著增加了肿瘤启动能力，并且显著减少了肿瘤复发的时间（图1T、U）。

5.化疗药物通过HIF-1α抑制GSTM表达：研究发现，化疗药物介导的GSTM抑制依赖于HIF-1α的表达。敲低HIF-1α或使用HIF-1α抑制剂digoxin均能逆转化疗药物对GSTM表达的抑制作用 （图1W、X）。

6.GSTMs表达的临床意义：通过分析TCGA数据库中的临床和分子数据，发现GSTM1/2/3/4的表达与BCSC表型抑制和更好的临床预后相关（图1Y、Z）。

图1化疗通过抑制GSTM1/2/3/4促进乳腺癌干细胞的富集。

研究结论

该研究揭示了化疗药物通过抑制GSTM家族成员的表达，尤其是GSTM3的表达，促进BCSC富集，进而导致肿瘤复发和转移的分子机制。更重要的是，GSTM的表达是通过化疗治疗以HIF-1依赖性方式被抑制的。这项研究为理解化疗诱导的BCSC富集的分子机制提供了新的见解，并揭示了HIF-1在通过转录抑制下游基因来调节BCSC表型中发挥的独特作用。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304223001812

引用这篇文章：

He J, Yu Y, He Y, et al. Chemotherapy induces breast cancer stem cell enrichment through repression of glutathione S-transferase Mu. Genes Dis. 2024;11(2):528-531.