《中国人群胃癌风险管理公众指南（2023版）》指出，中国人群个体幽门螺杆菌感染率达到40.6%，家庭感染率达71.2%。消除幽门螺杆菌可降低胃癌的发生，这一点已得到明确证实。北京大学肿瘤医院流行病学研究团队既往干预性研究，报告了根除幽门螺杆菌感染可显著降低胃癌的发病和死亡风险，并发现营养素补充的胃癌预防效果。但不同遗传易感人群发生胃癌的风险高低不同，根除幽门螺杆菌和营养素化学干预是否可以抵消胃癌的潜在遗传易感性影响？高遗传风险和低遗传风险人群是否可获得相似获益？

近日，发表于JAMA Network Open的一项研究表明，根除幽门螺杆菌或可消除胃癌高遗传风险带来的影响，在现有一级预防措施的基础上，针对不同遗传风险调整个体干预和预防策略，更有利于预防胃癌的发生。

截图来源：JAMA Network Open

北京大学肿瘤医院李文庆教授、北京大学公共卫生学院的吕筠教授及北京大学肿瘤医院潘凯枫教授为该研究的共同通讯作者，北京大学肿瘤医院许恒敏和北京大学公共卫生学院韩雨廷为共同第一作者。药明康德内容团队特邀主要通讯作者北京大学肿瘤医院李文庆教授深度解读该研究。

李文庆教授解读

药明康德内容团队：高遗传风险人群积极根除幽门螺杆菌，胃癌预防效果更突出，可能的原因是什么？

李文庆教授：在本次研究我们发现，不论高低遗传风险组，根除幽门螺杆菌都展示出一定的降低胃癌发生风险的作用，表现在风险比（hazard ratio，HR）均<1。具体来看，高遗传风险群体在根除幽门螺杆菌后，胃癌预防效果相较于低遗传风险群体更为突出，表明根除幽门螺杆菌有助于修正因遗传易感性导致的胃癌超额风险。这一发现从宿主遗传学的角度揭示了根除治疗长期响应存在个体间差异。

药明康德内容团队：对于当前胃癌一级预防策略，本次研究结果可提供哪些参考？

李文庆教授：既往研究基本都是基于“粗放型”的人群选择策略进行根除相关研究，并未探讨不同遗传风险人群亚组中的效果。这种基于全人群策略，不太符合精准医学时代加强适宜人群和优化资源配置的需求。

本团队既往干预性研究通过随机对照干预试验，报告了根除幽门螺杆菌感染可显著降低胃癌的发生和死亡风险，整合本团队研究和其他研究的Meta分析，支持了根除幽门螺杆菌感染的胃癌预防效果。研究从宿主遗传学层面探讨根除幽门螺杆菌感染等潜在一级预防手段的最佳候选干预人群，发现高遗传风险人群可通过接受根除幽门螺杆菌感染显著降低其胃癌发生风险，提示可基于遗传风险优化根除幽门螺杆菌感染的适宜人群。因此，我们的研究不仅重申了根除幽门螺杆菌对于胃癌预防的作用，同时也特别强调识别并优先干预那些遗传上易感性更高的个体，开展胃癌个性化病因预防的潜在意义，为指导一级预防适宜人群筛选提供了证据。

药明康德内容团队：我们关注到您团队已完成一系列与胃癌预防相关的研究，后续还计划开展胃癌哪方面的研究？

李文庆教授：团队致力于进一步整合宿主、遗传和环境多维数据，依托团队长期前瞻性随访队列，特别是鉴定胃黏膜病变进展和胃癌发生关键分子事件和生物标志物，构建风险预测模型以开展精细化人群二级预防；另外，以我们近期揭盲的基于18.5万人的山东临朐大规模干预试验为契机，基于更大规模的研究对象进行不同亚组人群根除幽门螺杆菌感染干预效果评价，且对潜在影响干预效果的效应修饰分子进行功能实验探讨相关机制，为构建适合中国国情的胃癌分级防控体系和促进资源合理配置做出努力。

研究简介

该队列研究数据来源于中国山东临朐干预试验（SIT）和中国慢性病前瞻性研究数据库（CKB）。研究团队首先验证了遗传风险与胃癌发生风险的关联。研究人员使用SIT数据（2816例）进行全基因组关联分析（GWAS），以找到与胃黏膜病变进展有关的遗传易感位点，而后随机选择CKB参与者（定义为CKB1组，49912例），进一步明确关键遗传易感位点与胃癌的发生风险关联。整合12个与胃黏膜病变进展和胃癌发生风险相关的独立位点，构建多基因风险评分（PRS），并在其余的CKB参与者（定义为CKB2组，50316例）评估胃癌遗传风险，并在额外的临朐病例对照数据集（1294例）中做进一步验证。

随访期间，研究人员在SIT数据库记录到147例胃癌，CKB组825例胃癌（CKB1组375例、CKB2组450例）。整体而言，PRS评分与胃癌风险呈正相关，即PRS评分越高，胃癌风险越大，具体来说：

• 将PRS按十分位数分布后发现，随着PRS评分升高，无论是SIT组、CKB1组还是CKB2组，其胃癌的发生风险均呈现增加趋势；

• 整个CKB组中，PRS评分最低的10%人群到最高的10%人群，年龄别调整胃癌发病率从39例/10万人年，增加至98例/10万人年。与最低10%组相比，PRS评分最高的10%人群，胃癌风险增加到2.54倍（HR=2.54，95%CI：1.80~3.57）；

• 额外的病例对照组分析也进一步证实了，PRS评分与胃癌风险也存在显著相关性，相比于PRS评分最低的10%人群，PRS评分最高的10%人群胃癌风险增加1.83倍（OR=1.83，95%CI：1.11~3.05）。

那么，根除幽门螺杆菌和摄入营养补充剂是否可以抵消高遗传风险的影响呢？研究团队继而对此进行评估。

研究人员发现PRS评分的截断值为第75分位数时对胃癌风险区分度更优，因此定义PRS评分最高的25%个体属于胃癌高遗传风险个体，其他则为低风险。结果显示：

• 无论遗传风险高低，患者幽门螺杆菌根除率是相似的（75.05% vs. 79.00%，P=0.22）；

• 高遗传风险组（PRS上四分位）接受根除幽门螺杆菌感染治疗后长期随访期间胃癌发生风险显著降低；相比于接受安慰剂治疗的人群，积极根除幽门螺杆菌的高遗传风险人群胃癌风险降低了55%（HR=0.45，95%CI：0.24~0.82），但在低遗传风险人群中却未观察到这种关联；

• 对于幽门螺杆菌阳性未接受根除治疗或幽门螺杆菌阴性人群，与未接受任何干预的个体相比，接受维生素补充的高遗传风险个体胃癌发病率降低，但在低遗传风险组尚未观察到类似效果。

总之，本次研究结果显示，PRS评分越高，胃癌风险越高，积极根治幽门螺杆菌感染有助于降低高遗传风险人群罹患胃癌的可能。

参考资料

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