程颖教授

DLL3作为SCLC的治疗靶点虽然经历Rova-T无奈失败，但双特异性T细胞连接器Tarlatamab在复发小细胞肺癌的1期研究中看到持久的获益，让DLL3作为SCLC治疗的靶点重燃希望。针对DLL3的双特异性、三特异性T细胞连接器和CRA-T的药物研发成为热点。今年ASCO的一项口头是在DLL3阳性的小细胞肺癌、肺外小细胞癌和大细胞神经内分泌肿瘤中评估靶向DLL3的双特异性T细胞连接器BI 764532的首次人体剂量爬坡研究。这项研究纳入了107例患者，其中SCLC患者57例，目前MTD没有达到，剂量爬坡仍在进行中，其中AE导致的治疗终止13%，TRAE导致的治疗终止4%，DLT是可逆的，病人能够恢复。初步的疗效分析发现，在BI 764532≥90μg/Kg时看到抗肿瘤活性，其中SCLC患者的ORR为26%，这项研究再次让我们看到靶向DLL3的治疗有望在SCLC治疗中脱颖而出。

今年ASCO上另一项标志物引导的研究是评价PARP抑制剂他拉唑帕尼联合阿替利珠单抗或者阿替利珠单抗单药在免疫联合化疗诱导未进展的SLFN11阳性ES-SCLC患者的疗效和安全性的2期研究。研究的主要终点为PFS。联合治疗组和单药维持治疗组分别纳入54例和52例患者，两组的分别为4.2个月和2.8个月，研究证实在SLFN11阳性的患者中PARP抑制剂联合免疫治疗维持治疗可以显著延缓疾病进展，也证明了在SCLC中进行生物标志物选择试验的可行性。但两组患者OS的没有看到显著的差异，而且由于样本量有限以及采用单臂0.1的检验水准增加了假阳性率等因素，SLFN11作为预测标志物仍需要大样本研究证实。

今年ASCO上第三项研究是基于KEYNOTE-604研究的标志物的探索性分析。这项研究收集到大约70%患者的组织标本进行了DNA和RNA测序，分析了TMB，T细胞相关炎症基因（GEP），MDSC与疗效的相关性。研究发现TMB不能预测免疫治疗的疗效；无论免疫治疗组还是化疗组中，高GEP都与更长的PFS和OS相关，提示GEP可能倾向为预后标志物，而MDSC低于中位数的患者接受免疫治疗有更长的PFS，可能是免疫治疗预测标志物，但仍然需要进一步证实。

PD-L1的表达状态是NSCLC接受免疫治疗潜在的预测标志物，研究者也探索了PD-L1表达与SCLC免疫治疗疗效的相关性。SCLC肿瘤细胞PD-L1的阳性率较低，Impower133和CASPIAN研究中肿瘤细胞上PD-L1（TPS）的阳性率在5%左右，ASTRUM-005研究中TPS的阳性率略高但也不20%，KEYNOTE-604研究采用的PD-L1的综合评分，阳性率为40.8%，但是这几项广泛期小细胞肺癌免疫一线治疗的研究中PD-L1的表达与免疫治疗的疗效并不相关。

SCLC中也进行了TMB与免疫治疗疗效的相关性分析，虽然在免疫单药或者双免疫联合治疗复发SCLC的1/2期研究中，看到高TMB的患者接受免疫治疗有更高的ORR，更长的PFS和OS，但在免疫联合化疗一线治疗ES-SCLC的几项3期研究中TMB与免疫联合化疗的疗效却没有相关性。

虽然微卫星不稳定性/错配基因修复已经成为结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌等实体瘤接受免疫治疗筛选的标志物之一，但是SCLC中微卫星不稳定性/错配基因修复的发生率非常低，目前ES-SCLC一线免疫治疗的几项3期研究也没有相关的数据报道。

一项基于Impower133的回顾性分析中看到与其他亚型相比，SCLC-I亚型的患者接受免疫联合化疗有更长的生存，提示SCLC-I亚型可能是广泛期小细胞肺癌免疫治疗获益的潜在标志物，但仍然需要通过前瞻性的大样本的研究进行验证。最近CheckMate 032研究探索性分析中发现SCLC每一种亚型与其他三种亚型比较，未发现与免疫治疗疗效有显著相关性；高神经内分泌亚型(A, N)与低神经内分泌亚型(P, Y)比较，未发现与免疫治疗疗效有显著相关性。

另一项研究中，回顾性分析了免疫组化评估的4种转录因子蛋白表达对SCLC进行分型，发现IHC评估的SCLC分子亚型与RNA的分子分型并不一致，也不能预测免疫治疗的疗效。同时研究也发现TIL high(69/mm2)的患者接受阿替利珠单抗联合化疗有更长的PFS。另外，CheckMate 032研究的探索性分析中发现高表达APM（抗原提呈机制）基因谱与SCLC接受纳武单抗OS获益显著相关，与接受纳武单抗+伊匹单抗治疗有OS获益趋势，肿瘤组织中，相对于CD8+T细胞＜1%的患者，CD8+T＞1%的患者接受免疫治疗有更长的OS，另外肿瘤内部MHC-I高表达SCLC也有免疫治疗OS获益的趋势。肿瘤组织中有较高的T细胞浸润的患者接受免疫联合化疗有更长的PFS，提示通过免疫组化的方法评估肿瘤组织免疫细胞浸润的情况来预测免疫治疗疗效也是重要的探索方向。

今年ASCO上有一项研究报道了RNA-seq评估的DLL3表达与小细胞肺癌免疫治疗疗效的相关性。研究发现低表达DLL3的患者肿瘤微环境中有更多的T细胞，巨噬细胞和树突状细胞浸润，而且低DLL3的患者T细胞相关炎症基因（GEP）得分和趋化因子得分更高，低DLL3表达的患者接受免疫联合化疗有更长的PFS，提示DLL3表达可能是SCLC免疫联合化疗的潜在预测标志物，值得进一步探索。

最后，SCLC具有明显的异质性，众多的因素参与SCLC肿瘤免疫微环境的调节，单一的标志物难以准确预测疗效，需要整合DNA基因组学、RNA转录组、蛋白质组学、表观遗传学、免疫组学及微生物组学等信息，汇集多维度数据，探索预测免疫治疗疗效的模型，实现精准的免疫治疗。