间变性大细胞淋巴瘤“伪装”成组织细胞肉瘤,NGS检出ALK::ATIC融合揭露“元凶”

时间:2024-05-21 14:00:25   热度:37.1℃   作者:网络

一名 56 岁女性首次就诊时在胸前壁右二和右三胸骨旁肋间隙处发现一可触及的无痛性肿块,肿块在 5 个月逐渐增大,伴有局部皮疹,患者更换体位后出现轻度呼吸困难、胸痛。影像学显示,软组织肿块尺寸为 75×62 mm,密度为 34 亨氏单位,导致肋弓溶解,并向前纵隔生长,仅通过影像学方法无法识别是哪种纵隔腺病。遂进行穿刺活检,初步诊断为组织细胞肉瘤(HS);然而在应用分子诊断学和NGS后,最终诊断为携带ALK::ATIC融合的间变性大细胞淋巴瘤。本文报告了一种非常罕见的肿瘤,具有不寻常的临床表现、组织病理学和分子特征。

背 景

随着下一代测序(NGS)等诊断技术的常规应用,以及各种用于治疗淋巴瘤的新治疗方案获得FDA批准,淋巴系统疾病正在发生一场诊断和治疗的革命。近期报道了一些在成熟非霍奇金T细胞淋巴瘤中具有重要的临床病理学和治疗意义但既往鲜有报道的分子事件,例如伴有ALK重排的间变性大细胞淋巴瘤(ALK ALCL)。最近的研究表明,ALK阳性ALCL(ALK+ ALCL)表现出信号通路的组成性激活,从而使T细胞激活中的基本事件失调,影响表观遗传调节,导致免疫逃避和代谢通路失调。这种类型的淋巴瘤具有多种临床病理特征,当临床数据、组织学和免疫表型特征不确定时,应考虑排除其它罕见诊断,因为它们可能与这种类型的淋巴瘤相仿;为了排除它们,有必要进行进一步的分子研究,这使得ALK ALCL成为极具挑战性的诊断。NPM1是 20 世纪 90 年代ALK阳性ALCL中描述的首个融合伴侣,迄今为止已报道了大量融合伴侣,其中一些融合伴侣的频率非常低。

病 例

患者女,56 岁,无既往相关病史,初次就诊时在右胸前壁第二、三胸骨旁肋间水平处有一可触及的无痛性肿块,该肿块于就诊后的 5 个月内逐渐增大,并伴有局部皮疹,患者更换体位出现轻度呼吸困难和胸痛,无B症状,ECOG状态评分为 1。进行了简单的CT扫描,发现软组织肿块大小为 75×62 mm,密度为 34 亨氏单位(HU),导致肋弓溶解并向前纵隔扩展。仅通过影像学排除了全身和纵隔淋巴结受累(图1)。患者 1 个月后才进行随访,称体重减轻了 4 公斤,可触及的肿瘤体积有所增加。由于经济原因,患者无法接受进一步的影像学检查。增强CT扫描发现一个 85×87 mm的异质肿块,扩展到前纵隔和中纵隔,动脉期密度为 53 HU,静脉期密度为 90 HU,伴有少量的右侧胸膜和心包积液(图2a)。进行了穿刺活检(图2b)。形态学检查显示为低分化实体瘤,具有上皮样、淋巴组织细胞和复合外观,还观察到广泛的坏死;免疫组化标记物S100、HMB45、SOX-10、OSCAR(7、8、18 和 19)、SALL-4、PanTRK、NUT、TFE-3、CD34、INSM1、CD56、CD45、CD23、CD20呈阴性,波形蛋白、CD99、CD163、CD68、溶菌酶和CD4呈阳性(图2c)。此外,通过荧光原位杂交(FISH)对EWSR1(22q12)重排进行了检测,结果为阴性。鉴于组织学和免疫组织化学证据,加上不存在外周淋巴结病和有限的临床信息,初步诊断为组织细胞肉瘤(HS)。初步诊断后,排除了手术,并考虑采用系统性化疗;然而患者停止随访。一个月后,因临床病情迅速恶化、肿瘤生长 30%、严重呼吸困难、胸腔和心包积液增多而就诊于急诊室。在重新评估病情和活检后,病理科对石蜡包埋组织中的DNA和RNA进行NGS检测,发现ALK::ATIC融合;研究人员进行了CD30和ALK免疫组化染色(图3),结果阳性。最终诊断为ALK阳性结外型ALCL,伴有不常见、具有侵袭性的临床表现,以及非常罕见的基因融合。鉴于患者疾病的自然病程和经济条件,未进行特定治疗。由于肿瘤生长迅速,患者错过治疗时机,最终死于肿瘤压迫大血管而引起的急性心肌梗塞和急性肺水肿。

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▲图1 初诊时的CT影像

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▲图2

(a)一个月后的CT检查显示肋间软组织肿瘤增大,主要血管结构受压;(b)组织学显示肿瘤呈实性;(c)CD-163呈强弥漫性阳性

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▲图3 

(a、b)CD30呈强弥漫性阳性;(c)免疫组化

讨 论

ALK阳性ALCL被定义为一种独特的T淋巴瘤亚型,其特征是大细胞增殖,可能呈片状或非黏性样,具有丰富的细胞质和多形性细胞核,持续表达CD30,和因易位而衍生的(2p23)ALK表达,是非霍奇金淋巴瘤(NHL)最罕见的亚型之一。它主要发生于男性,占儿童NHL的 10%–15%,仅占成人NHL的 3%,表现为III期或IV期并伴有全身受累。高达 90% 的病例可见淋巴结受累,高达 60% 的病例可见结外受累(软组织仅占 15%);然而,孤立的结外受累极为罕见。在本文病例中,没有全身淋巴结受累的证据,但由于影像学检测有限,因此无法完全排除。当结外受累时,肿瘤细胞呈现浸润性、弥漫性生长,并伴有明显坏死。WHO描述了五种组织学模式:普通型、淋巴组织细胞型、小细胞型、霍奇金样型和复合型。有趣的是,某些组织学模式与其分子背景有关。在本文病例中,研究人员观察到复合型和淋巴组织细胞型的混合,这与最初倾向诊断为HS的临床和免疫组织化学特征相反,因为它显示出与ALK阳性ALCL相似的免疫表型特征,出现了误诊。ALK具有多种融合伴侣(描述的超过 25 种),其中NPM1是最常见的;在本文案例中发现的携带ALK::ATIC融合的ALCL比例不到 1%。这种肿瘤的侵袭行为与其分子背景一致,这可以解释其不寻常的组织学、临床表现和生物学行为。因此,在处理小样本的疑难病例时,即使排除了最常见的形态学相仿疾病,也不应忽视诊断要点和细微之处。最重要的是,不要忘记CD30或ALK等标志物在类似诊断情况下的表现,鉴于HS和ALK阳性ALCL之间的治疗方案完全不同,因此预后和治疗意义存在显著差异。

参考文献:

García-Muñiz JA, Vilches-Cisneros N, Flores-Gutiérrez JP, Barboza-Quintana O. Anaplastic large cell lymphoma with ALK::ATIC fusion mimicking a histiocytic sarcoma debuting as an anterior thoracic soft tissue tumor with exceptional clinicopathological, morphological and molecular features. Thorac Cancer. 2024 May;15(13):1103-1105. doi: 10.1111/1759-7714.15293. Epub 2024 Mar 24. PMID: 38523398; PMCID: PMC11062848.

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