高级胶质瘤（HGGs）是致命的原发性脑肿瘤，是儿童和青少年死亡的主要原因。这些肿瘤经常携带编码组蛋白3（H3）变异的基因的体性突变或表观遗传修饰物，具有显著的神经解剖学和年龄特异性。青少年和年轻成年人（12-35岁）的HGGs主要发生在大脑半球叶，大量的HGGs被认为是表观遗传病。这些HGGs中超过30%的HGGs带有非规范的H3.3变体的杂合突变，导致甘氨酸34转精氨酸或缬氨酸（G34R/V）的氨基酸替换。

G34R/V肿瘤研究不足，很可能被低估，因为其独特的组织病理学异质性，神经元-胶质双区存在程度不一，导致误诊。事实上，近30%的中枢神经系统原始神经外胚层肿瘤（CNS-PNETs），即现在已经过时的混合性高等级神经元肿瘤实体，已被证明是G34R/V突变型HGGs。

另一方面，在分子水平上，G34R/V HGGs表现出统一的特征；它们几乎无一例外地携带α地中海贫血/智力低下综合征X-linked（ATRX）和肿瘤蛋白p53（TP53）的突变，缺乏少突胶质标记OLIG2的免疫反应性，并基于DNA甲基化与其他胶质瘤实体区别开来。

最近，研究人员在CELL杂志发文表明，50％的G34R/V肿瘤（n = 95）具有激活的PDGFRA突变，在复发时显示出强大的选择压力。虽然被认为是胶质瘤，但G34R/V肿瘤实际上产生于GSX2/DLX表达的中间神经元祖细胞中，G34R/V突变损害了神经元的分化。

起源系可能通过连接PDGFRA与GSX2调控元件的染色质环促进PDGFRA的共同选择，促进PDGFRA过度表达和突变。

在单细胞水平上，G34R/V肿瘤具有神经元/星形胶质双重身份，缺乏少突胶质特征，被GSX2/DLX介导的细胞命运规范主动抑制。G34R/V在肿瘤维持中可能成为可有可无的存在，而突变体PDGFRA是强效致癌的。

总的来说，该结果为致命性肿瘤开辟了一条新的研究途径。G34R/V胶质瘤是神经元恶性肿瘤，其中中间神经元前体细胞因G34R/V突变而分化停滞，而恶性胶质的发生是通过共同选择一个潜在的可靶向途径PDGFRA信号来促进的。

 

原始出处：

Carol C.L. Chen et al. Histone H3.3G34-Mutant Interneuron Progenitors Co-opt PDGFRA for Gliomagenesis. CELL (2020).