尽管在过去的几十年里取得了进步，但已知的冠状动脉疾病(coronary artery disease, CAD)的位点仍然只能解释小于20%的风险遗传变异。已知效应最强的基因座通常使CAD风险增加20% ~ 37%，且大多数基因座调节≤10%的风险。虽然目前的大多数数据来自欧洲人口，但跨种族分析的使用可能有助于识别更多的位点。

基因遗传可能给早发型冠状动脉疾病(early-onset coronary artery disease, EOCAD)带来沉重负担。此外，大多数CAD遗传研究都是在早发型心肌梗死中进行的，其潜在的病理生理机制可能是可变的。冠脉造影诊断冠状动脉粥样硬化的金标准将最大限度地减少病因的异质性，并提高EOCAD遗传研究的统计效力。

2022年5月31日，复旦大学葛均波、郑琰与洪尚宇共同通讯在National Science Review 杂志在线发表题为“Exome sequencing identifies rare mutations of LDLR and QTRT1 conferring risk for early-onset coronary artery disease in Chinese”的研究论文，在这项最广泛的非欧洲人群CAD全外显子组测序研究中，研究发现新基因QTRT1和LDLR中罕见的新突变有助于EOCAD风险。这些发现可能为年轻个体CAD的基因筛查、早期诊断和未来药物开发提供新的见解。

这项研究进行了一项前瞻性、多中心、基于冠状动脉造影的GRAND研究(冠状动脉疾病在中国青壮年的遗传学和临床特征，GRAND)，以探索中国汉族中EOCAD的遗传易感性。研究人员使用7671个汉族个体的全外显子组测序数据进行了两阶段分析，以确定EOCAD风险的蛋白质编码区域和易感基因的因果突变。最终，从950名EOCAD患者和4715名基因匹配对照的分析中，27个独立的已知常见变异(P < 0.005)， 3个罕见突变和2个基因(OR > 3.5, P < 0.05)达到提示意义。

进一步与来自中国图谱项目的10 588个中国对照进行组合时，所有这3个罕见突变和两个基因(QTRT1和LDLR, P < 2.97 × 10-6)具有外显子范围显著性。Sanger测序以100%的验证率证实了这三个罕见突变。

在基因组聚集数据库(Genome Aggregation Database, gnomAD)中，研究人员发现中国人群中LDLR的两个罕见新突变在欧洲参与者中为单态或不存在。值得注意的是，与之前的报道相比，该研究中更有可能发现罕见的LDLR拷贝数变化(1950年全外显子组测序数据的中国汉族患者中有9个携带者，而2081个全基因组测序数据的欧洲患者中有1个携带者)。

在GRAND研究人群中，LDLR突变携带者表现出地理聚类特征，主要来自中国东部和中部。在EOCAD患者中，罕见的LDLR突变与更严重的动脉粥样硬化相关(OR[双血管病变95%置信区间]2.09 [1.33-3.27]，P = 0.001;三支病变3.21例[1.61-3.52]，P = 1.4 × 10-4)，发病年龄较早(发病年龄36-40岁1.96 [1.27-3.02]，P = 0.002;发病年龄<36岁3.21岁[1.45-3.59]，P = 3.7 × 10-4)和20个月内发生主要心脏不良事件的风险较高(携带者与非携带者的调整后危险比[95%置信区间]6.18 [3.86-9.89]，P = 3.1 × 10-14)。

该研究研究首次报道了QTRT1与CAD风险相关。在China-MAP数据库中发现了三个极其罕见的QTRT1功能缺失突变，但在另一个大型数据库(PGG.SNV)中没有发现，这意味着该基因可能在人群中相对保守。在QTRT1与EOCAD的关联中，一个极其罕见的无意义突变是先导突变。这种罕见的QTRT1突变在患者中MAF为0.256%，在对照组中为0.0087%，在10588名汉族人中为0.005%，在gnomAD中的欧洲人中为0.003%。

由于已知LDLR会导致高胆固醇血症和CAD风险，接下来研究人员采用体外和体内实验来探索QTRT1的功能。结果表明QTRT11-p.R220X和野生型QTRT1均增加了脂肪从头生成(de novo lipogenesis, DNL)必需基因(ACC1、FASN和SCD1)的表达。此外，已知的QTRT1抑制剂7-甲基鸟嘌呤处理显著下调肝细胞中ACC1、SCD1和FASN的表达。与QTRT2相似，突变的QTRT1可以与野生型QTRT1发生物理相互作用，这可能解释了突变QTRT1的功能获得。结合上述体外实验数据，结果表明QTRT1通过细胞自主的方式调节肝细胞中的DNL。

外显子组测序鉴定出LDLR和QTRT1的罕见突变，与早发型冠状动脉疾病的风险相关（图源自National Science Review ）

综上所述，这项研究发现新基因QTRT1和LDLR中罕见的新突变有助于EOCAD风险。QTRT1突变通过DNL失调和加速动脉粥样硬化影响EOCAD风险。这些发现可能为年轻个体CAD的基因筛查、早期诊断和未来药物开发提供新的见解。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/nsr/nwac102