文章简述

抑酸剂广泛用于管理酸相关疾病，如胃食管反流病、幽门螺杆菌感染、消化性溃疡等。组胺H2受体拮抗剂是第一代抑酸剂，但其疗效有限，且耐受性差。20世纪80年代末，质子泵抑制剂（PPIs）被成功用于临床实践，加强了对酸相关疾病的管理，但仍存在诸多不足，如：酸抑制不完全；存在夜间酸突破；需餐前服用，导致患者依从性不佳；受基因多态性影响，与其他合用药物相互作用较多；起效缓慢，3-5天才能达到稳定的抑酸效果等。

伏诺拉生是一种新型钾离子竞争性酸阻滞剂，目前已在亚洲、南美和北美部分地区广泛用于管理酸相关疾病。与PPIs相比，伏诺拉生存在以下优势：

• 首先，它的激活不受酸性环境的影响；
• 第二，口服2小时后可迅速达到峰值浓度；
• 第三，其疗效不受餐时影响；
• 第四，其能同时抑制胃壁细胞中激活的和静息的H+/K+-ATP酶，血浆消除半衰期长达5.7-8.8小时，首次用药就能达到最大的抑酸效果，且疗效持久稳定；
• 第五，其主要由肝微粒体酶CYP3A4/5代谢，不受CYP2C19基因多态性的影响。

目前，一些实践指南推荐伏诺拉生作为管理EE、Hp感染和PUD的一线药物选择。然而，迄今为止，尚未系统评估过伏诺拉生的安全性。

我们团队Xu等于2023年4月在《Therapeutic Advances in Gastroenterology》杂志在线发表了一篇题为《服用伏诺拉生患者不良事件的发生率和类型：一项系统评价和荟萃分析》的文章。该研究旨在通过收集现有证据评估伏诺拉生管理酸相关疾病的安全性，并探讨影响伏诺拉生安全性的危险因素。

Xu等系统检索了PubMed、Cochrane Library和Embase数据库2012年至2022年6月间有关伏诺拉生安全性的文章，最初检索到1514篇文章，最终纳入77项研究。荟萃分析结果显示，服用伏诺拉生的患者任何不良事件（AEs）、药物相关AEs、严重AEs和导致停药的AEs的发生率分别为20%、7%、1%和1%。任何AEs（OR=0.96，P=0.66）、药物相关AEs（OR=1.10，P=0.44）、严重AEs（OR=1.14，P=0.36）和导致停药的AEs（OR=1.09，P=0.55）的发生率在伏诺拉生组和PPIs组间无显著差异。亚组分析发现，PUD患者服用伏诺拉生后的任何AEs、严重AEs和导致停药的AEs的发生率高于GERD、Hp感染和内镜黏膜下剥离术（ESD）后人工溃疡患者，但Hp感染患者服用伏诺拉生后药物相关AEs发生率高于PUD、GERD和胃ESD术后人工溃疡患者。此外，长期服用伏诺拉生的患者比短期服用伏诺拉生的患者AEs发生率更高。

综上，伏诺拉生的耐受性良好，与PPIs的安全性相似。伏诺拉生的安全性可能受其适应症和用药时长的影响。

重要研究成果分析及其临床意义

1.纳入的研究特征

（表源自文献）

所纳入的77项研究中，34项为RCT研究、24项为队列研究、19项为单臂研究。74项开展在亚洲国家、3项在非亚洲国家。分别有49项、18项、6项和4项研究探讨了伏诺拉生在管理Hp感染、GERD、PUD、胃ESD术后人工溃疡中的安全性。样本量从12例到2715例不等。伏诺拉生的用药时长从1周到104周不等。

2.服用伏诺拉生的患者AEs发生率

2.1 任何AEs

（图源自文献）

44项研究报道了服用伏诺拉生的患者任何AEs发生率。荟萃分析结果显示，任何AEs发生率为20%（95%CI=13%-29%），研究间存在显著异质性（I²=98.9%；P<0.01）。荟萃回归分析表明，异质性可能归因于研究设计（P<0.001）、用药时长（P=0.010）和样本量（P=0.038）。发表偏倚无统计学意义（P=0.483）。此外，44项研究中有8项报道了任何AEs的严重程度。轻度、中度和重度AEs的发生率分别为86%、11%和2%。

在亚组分析中，伏诺拉生管理Hp感染、GERD、PUD和胃ESD人工术后溃疡时，任何AEs发生率分别为17%、20%、47%和2%（P<0.01）；伏诺拉生用于短期治愈EE和长期预防EE复发时，任何AEs发生率分别为40%和68%（P=0.01）；伏诺拉生用于短期治愈PUD和长期PUD二级预防时，任何AEs发生率分别为30%和85%（P<0.01）；在伏诺拉生用药时长>8周和≤8周的患者中，任何AEs发生率分别为43%和17%（P=0.04）；在亚洲和非亚洲患者中，任何AEs发生率分别为22%和13%（P=0.42）；在成年和青少年患者中，任何AEs发生率分别为28%和21%（P=0.33）。

2.2 药物相关AEs

31项研究报道了服用伏诺拉生的患者药物相关AEs发生率。荟萃分析结果显示，药物相关AEs发生率为7%（95%CI=5%-9%），研究间存在显著异质性（I²=88.8%；P<0.01）。荟萃回归分析未找到异质性的来源。发表偏倚无统计学意义（P=0.987）。

在亚组分析中，伏诺拉生管理Hp感染、GERD、PUD和胃ESD术后人工溃疡时，药物相关AEs发生率分别为10%、5%、7%和0%（P<0.01）；伏诺拉生用于短期治愈EE和长期预防EE复发时，药物相关AEs发生率分别为7%和9%（P=0.44）；伏诺拉生用于短期治愈PUD和长期PUD二级预防时，药物相关AEs发生率分别为4%和17%（P=0.01）；在伏诺拉生用药时长>8周和≤8周的患者中，药物相关AEs发生率分别为7%和6%（P=0.87）；在成年和青少年患者中，药物相关AEs发生率分别为7%和7%（P=0.83）。

2.3 严重AEs

（图源自文献）

35项研究报道了服用伏诺拉生的患者严重AEs发生率。荟萃分析结果显示，严重AEs发生率为1%（95%CI=0%-2%），研究间存在显著异质性（I²=90.8%；P<0.01）。荟萃回归分析表明，异质性可能归因于伏诺拉生的用药时长（P=0.015）和适应症（P=0.039）。发表偏倚无统计学意义（P=0.544）。

在亚组分析中，伏诺拉生管理Hp感染、GERD、PUD和胃ESD术后人工溃疡时，严重AEs发生率分别为0%、0%、4%和0%（P=0.07）；伏诺拉生用于短期治愈EE和长期预防EE复发时，严重AEs发生率分别为1%和3%（P=0.01）；伏诺拉生用于短期治愈PUD和长期PUD二级预防时，严重AEs发生率分别为1%和13%（P<0.01）；在伏诺拉生用药时长>8周和≤8周的患者中，严重AEs发生率分别为3%和0%（P=0.02）；在亚洲和非亚洲患者中，严重AEs发生率分别为1%和1%（P=0.94）；在成年和青少年患者中，严重AEs发生率分别为1%和0%（P<0.01）。

2.4 导致停药的AEs

47项研究报道了服用伏诺拉生的患者导致停药的AEs发生率。荟萃分析结果显示，导致停药的AEs的发生率为1%（95%CI=0%-1%），研究间存在显著异质性（I²=83.0%；P<0.01）。荟萃回归分析表明，异质性可能归因于伏诺拉生的用药时长（P=0.034）。发表偏倚无统计学意义（P=0.578）。

在亚组分析中，伏诺拉生管理Hp感染、GERD、PUD和胃ESD术后人工溃疡时，导致停药的AEs发生率分别为0%、2%、3%和0%（P<0.01）；伏诺拉生用于短期治愈EE和长期预防EE复发时，导致停药的AEs发生率分别为2%和6%（P=0.01）；伏诺拉生用于短期治愈PUD和长期PUD二级预防时，导致停药的AEs发生率分别为1%和8%（P<0.01）；在伏诺拉生用药时长>8周和≤8周的患者中，导致停药的AEs发生率分别为5%和0%（P<0.01）；在亚洲和非亚洲患者中，导致停药的AEs发生率分别为1%和2%（P=0.72）；在成年和青少年患者中，导致停药的AEs发生率分别为1%和1%（P=0.13）。

2.5 常见AEs

（表源自文献）

荟萃分析结果显示，血清胃泌素水平升高是服用伏诺拉生的患者最常发生的AEs（19%，95%CI=3%-44%），其次是胃蛋白酶原I水平升高（17%，95%CI=2%-43%）、鼻咽炎（14%，95%CI=7%-22%）、腹胀（9%，95%CI=4%-16%）、稀便（8%，95%CI=4%-15%）、腹泻（7%，95%CI=4%-9%）、胃灼热（6%，95%CI=2%-9%）、腹痛（5%，95%CI=2%-9%）和上呼吸道感染（5%，95%CI=3%-8%）。

3.服用伏诺拉生和PPIs的患者之间AEs发生率的差异

3.1 任何AEs

26项研究比较了服用伏诺拉生与PPIs的患者任何AEs发生率。荟萃分析结果显示，二组间任何AEs发生率是相似的（OR=0.96，95%CI=0.80-1.15，P=0.66），研究间存在显著异质性（I²=69.0%；P<0.01）。荟萃回归分析结果显示，异质性可能归因于发表类型（P=0.009）和研究设计（P=0.050）。发表偏倚无统计学意义（P=0.768）。

3.2 药物相关AEs

20项研究比较了伏诺拉生与PPIs药物相关AEs发生率。荟萃分析结果显示，二组间药物相关AEs发生率是相似的（OR=1.10，95%CI=0.87-1.39，P=0.52），研究间存在显著异质性（I²=42.0%；P=0.04）。荟萃回归分析未找到异质性的来源。发表偏倚无统计学意义（P=0.472）。

3.3 严重AEs

21项研究比较了伏诺拉生与PPIs严重AEs发生率。荟萃分析结果显示，二组间严重AEs发生率是相似的（OR=1.14，95%CI=0.87-1.49，P=0.36），研究间无显著异质性（I²=0.0%；P=0.93）。发表偏倚无统计学意义（P=0.579）。

3.4 导致停药的AEs

31项研究比较了伏诺拉生与PPIs导致停药的AEs发生率。荟萃分析结果显示，二组间导致停药的AEs发生率是相似的（OR=1.09，95%CI=0.82-1.45，P=0.55），研究间无显著异质性（I²=5.0%；P=0.39）。发表偏倚无统计学意义（P=0.395）。

3.5 常见AEs

（图源自文献）

荟萃分析结果显示，与服用PPIs的患者相比，服用伏诺拉生的患者血清胃泌素（OR=6.25，95%CI=4.08-9.59，P<0.01）和胃蛋白酶原Ⅰ水平升高（OR=3.49，95%CI=2.40-5.10，P<0.01）的发生率更高，研究间均无显著异质性（I²=0%；P=0.45和I²=0%；P=0.66）；腹泻发生率更低（OR=0.73，95%CI=0.57-0.94，P=0.02），研究间存在显著异质性（I²=57.7%；P<0.01）；其他常见AEs发生率是相似的。

总结与展望

目前的荟萃分析结果表明，伏诺拉生具有与PPIs相似的安全性，且很少引起严重和导致停药的AEs。伏诺拉生在青少年患者和非亚洲人群中似乎也具有良好的安全性。此外，伏诺拉生的安全性可能受到其适应症和用药时长的影响。然而，未来仍需要更多高质量的研究来验证这些结论，并进一步探讨影响伏诺拉生安全性的危险因素。