摘要:脑小血管病(CSVD)是一种常见的脑血管疾病,近年来其对认知功能的影响引起了广泛关注｡认知障碍是CSVD主要的临床表现之一｡该文综述了CSVD合并认知障碍的发病机制及其与CSVD影像学标志物关系的最新研究,以期为临床早期识别CSVD认知障碍并对其进行早期干预提供新的视角｡

脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是脑内小动脉及其远端分支､微动脉､毛细血管､微静脉､小静脉与其周围2~5mm范围内的脑实质和蛛网膜下腔内的血管结构所发生的一系列临床､影像､病理综合征,涉及多种病理机制和神经生理过程,受多种病因影响｡随着CSVD负荷的加重,患者可出现认知障碍､运动障碍､情感障碍和大､小便障碍等症状,是老年人功能丧失､残疾与认知能力下降的主要原因｡CSVD合并的认知障碍可表现为执行功能障碍､注意力和记忆力下降､定点转换障碍､信息处理速度变慢､语言流畅性下降和回忆延迟;在行为方面,可表现为冷漠､情绪障碍､抑郁和日常生活障碍｡然而,CSVD认知障碍的早期症状通常不典型,其诊断相对困难;在疾病的晚期,认知障碍不仅严重影响患者的生活质量,还给患者的家庭和社会带来了巨大的经济负担｡因此,深入研究CSVD认知障碍的发病机制及影像学特点,对于早期识别CSVD认知障碍至关重要｡

目前,国内外对CSVD的诊断主要基于影像学特征与临床排除标准｡国际通用的2013版血管性神经病变的影像报告标准(standards for reporting vascular changes on neuroimaging, STRIVE)和《中国脑小血管病诊治专家共识2021》均以MRI上的影像学表现为CSVD的诊断依据,CSVD患者需至少存在腔隙､脑白质高信号(white matter hyperintensity,WMH)､脑微出血(cerebral microbleed,CMB)或扩大的血管周围间隙(enlarged perivascular space, EPVS)中的1种,并排除大血管病变或心源性栓塞等病因｡此外,在临床研究及实践中常使用CSVD总负荷评分量化CSVD的严重程度,评分范围为0~4分,分值越高,表示CSVD的负荷越重,其具体评分规则为出现以下之一即记1分:(1)≥1个腔隙;(2)Fazekas评分中深部WMH评分≥2分和(或)脑室旁WMH评分为3分;(3)≥1个深部或幕下CMB;(4)基底节区中重度(Potter分级2~4级)血管周围间隙(perivascular space,PVS)｡临床研究中常采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment scale, MoCA)对CSVD患者认知障碍进行评估｡笔者对CSVD合并认知障碍的发病机制及其与CSVD影像学标志物的关系进行综述,以期为临床早期识别CSVD患者认知障碍并进行早期干预提供新的视角｡

1 CSVD相关认知障碍的发病机制

1.1 脑低灌注与脑白质损伤

脑小动脉主要来源于脑底部大动脉发出的深穿支动脉和脑表面的软脑膜动脉发出的与脑表面垂直的皮､髓质动脉,这些终末动脉无外膜,仅有内皮和少量平滑肌且不与其他动脉吻合,因此,其供血区的脑组织易出现灌注不足,从而导致低灌注状态｡由于脑白质的血管密度低,其更易受缺血低灌注的影响,脑缺血低灌注是CSVD发病的主要机制之一,其可通过介导脑白质纤维束的损伤引发CSVD患者的认知功能损伤｡脑白质纤维束损伤可能通过结构-功能耦合的破坏和脑网络拓扑属性异常两大机制导致认知障碍｡白质纤维束作为脑区间的信息传递主干道,其完整性降低可影响神经信号传导速度,并且白质纤维束损伤可通过破坏脑网络拓扑结构与局部模块化等,引发特定认知域功能障碍｡

目前,可采用动脉自旋标记或动态磁敏感对比增强(dynamic susceptibility contrast,DSC)技术评估脑血流量以反应脑灌注情况;对于脑白质微结构与白质纤维束的损伤情况,可通过扩散加权成像中提示的细胞水肿､轴突或髓鞘结构破坏的平均弥散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)以及扩散张量成像中反应白质纤维束完整性的各向异性分数(fractional anisotropy,FA)来评估｡

丁娜等回顾性分析了脑血流灌注和脑白质损伤对老年CSVD患者认知功能的影响,该研究共纳入98例受试者,其中观察组为CSVD合并认知障碍患者(年龄61~73岁;60例),并根据MoCA评分分为轻度认知障碍组(MoCA评分18~25分;28例)和中度认知障碍组(MoCA评分10~17分;32例),对照组为认知功能正常的非CSVD者(年龄60~79岁;38例),采用MRI检测所有受试者双侧顶叶､额叶及半卵圆中心的ADC､FA和脑血流量,结果表明,CSVD认知障碍存在低灌注与白质损伤的双重病理机制,ADC升高提示的细胞毒性水肿及FA降低提示的轴索完整性破坏与脑血流量下降形成恶性循环,共同影响CSVD患者认知障碍的发生｡此外,与对照组比较,额叶ADC在轻度认知障碍阶段即出现升高(7.94±0.19比7.80±0.53, P=0.032),提示其可能成为早期筛查CSVD患者认知障碍的生物标志物｡该研究并未设置重度认知障碍组,且为单中心回顾性小样本量研究,统计学效力有待进一步验证;并且缺乏纵向随访数据,难以明确白质损伤与低灌注的时序关系｡Feng等开展的前瞻性队列研究纳入200例CSVD患者,依据2013版STRIVE诊断CSVD,根据CSVD总负荷评分分为重度CSVD组(2~4分;67例)和轻度CSVD组(0~1分;133例),将排除脑梗死､癫痫等疾病的89名受试者作为对照组,采用MoCA和符号数字模态测试､Rey听觉词语学习测试等进行认知功能评估,通过3TMRI的扩散张量成像和概率纤维追踪技术构建白质结构网络,结果显示,重度CSVD组左侧苍白球纤维束FA低于对照组(0.38±0.04比0.43±0.05,P<0.01);在认知功能的评估中,重度CSVD组MoCA评分[分别为(24.03±2.97)､(25.26±3.58)､(26.04±3.79)分, P=0.003]､符号数字模态测试[分别为(26.39±11.24)､(31.55±12.53)､(39.32±14.05)个, P<0.01]､Rey听觉词语学习测试[分别为(54.76±12.82)､(60.16±13.14)､(63.11±12.44)个,P<0.01]结果均低于轻度CSVD组及对照组,提示白质纤维束损害可能通过破坏脑网络拓扑属性介导认知障碍的病理机制,该研究采用了概率纤维追踪技术构建白质结构网络,可更精准地刻画CSVD相关白质微结构改变,但同样存在横断面设计难以明确因果时序的问题｡

1.2 内皮功能障碍与血-脑屏障破坏

内皮功能障碍引发的血-脑屏障破坏是CSVD患者发生认知障碍的核心病理环节,持续的血管危险因素导致内皮细胞氧化应激和炎性反应激活,促使紧密连接蛋白降解及基底膜成分丢失,形成血管渗漏病理基础;渗漏的血浆成分如纤维蛋白原､凝血酶等通过激活小胶质细胞的信号传导通路引发神经炎症,可诱发少突胶质细胞铁死亡和白质脱髓鞘｡此过程在直接破坏髓鞘结构导致神经网络中断的同时,还通过引发神经炎症与代谢紊乱加速了认知功能减退｡

Martins-Filho等探索了血管内皮内衬层内皮糖萼的损伤标志物血清syndecan-1与CSVD相关血管性认知障碍的关系,该研究纳入了22例CSVD合并认知障碍患者与22名健康对照者(同期同机构MRI提示无白质病变及心脑血管等疾病的工作人员),对CSVD的诊断为头部MRI显示存在白质病变,通过MoCA评分及日常活动独立性指数评估认知功能,同时检测血清syndecan-1水平,结果显示,相较于对照组,CSVD认知障碍组syndecan-1水平升高[(78.4±12.3)μg/L比(24.0±6.5)μg/L,P<0.01],多因素Logistic回归分析显示,syndecan-1升高是CSVD患者发生认知障碍的独立危险因素(OR=1.08,95% CI:1.01~1.15,P= 0.013),提示血清syndecan-1具有成为CSVD相关认知障碍生物标志物的潜力｡血浆巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)可直接或间接通过诱导炎症､氧化应激､蛋白酶激活等机制导致内皮功能障碍或血-脑屏障破坏,Shi等进行了一项关于血浆MIF与CSVD认知障碍关系的横断面研究,纳入了171例受试者,包括54例健康对照者(无明显内科疾病､无精神病史､无神经系统疾病且MRI显示无CSVD影像学特征)､60例CSVD认知障碍(MoCA评分<26分或MoCA评分=26分且连线测验B部分>188s)患者和57例CSVD认知正常患者,结果显示,CSVD认知障碍组MIF水平高于健康对照组[(6.44±1.97)μg/L比(4.28±1.31)μg/L,P<0.01]和CSVD认知正常组[(6.44±1.97)μg/L比(5.60±1.36)μg/L,P<0.01]且3组间WMHFazekas评分差异有统计学意义[分别为(2.92±1.53)､0､(2.14±1.17)分, P<0.01];该研究根据总WMH Fazekas得分的分布,将CSVD患者分为的6个亚组,血浆MIF水平的组间差异有统计学意义(F=5.387,P<0.01);采用静息态功能MRI测量大脑左中央后回､右中扣带回､右颞上回的低频振幅均值,结果显示,与健康对照组及CSVD认知正常患者相比,CSVD认知障碍患者右颞上回､右中扣带回的低频振幅均值增加(均P<0.01)｡此外,该研究采用LASSO回归构建的复合标志物(MIF+WMH Fazekas评分+低频振幅均值)对CSVD认知障碍的诊断准确率达81.4%,受试者工作特征曲线下面积为0.814(95%CI:0.752~0.876)｡该研究创新性地构建了“血浆MIF+影像学标志物+认知表型”的多维诊断CSVD认知障碍的模型,突破了传统单一生物标志物的局限,该复合标志物诊断CSVD患者认知障碍的曲线下面积>0.8,达到临床实用阈值,提示MIF与功能MRI指标(低频振幅均值)具有协同诊断价值｡但是上述两项研究均为横断面研究,难以确定CSVD患者认知障碍与syndecan-1､MIF升高的时序性,需对患者进一步随访并深入研究｡

散发性或遗传性脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy, CAA)是CSVD病因分型中的一种,也是常见的CSVD类型之一｡CAA的主要特征性病变为淀粉样物质在脑血管壁的渐进性沉积,其主要成分为淀粉样前体蛋白水解而成的β淀粉样蛋白(amyloid beta,Aβ)｡沉积的Aβ可使血管壁出现炎症反应及纤维素样坏死,且Aβ的沉积可影响血-脑屏障的完整性,导致紧密连接蛋白的损失和血-脑屏障通透性增加,引起血管周围水肿和毒性血浆成分的外渗,进而导致脑实质的局部损伤和血管周围间隙的扩大｡这种病理级联反应最终可导致神经网络连接效率降低､突触可塑性受损及海马神经发生抑制,临床表现为执行功能下降､信息处理速度减慢等特征性认知功能损害｡Schoemaker等纳入46例符合散发性脑淀粉样血管病波士顿标准2.0版的CAA患者,基于MRI测量海马体积,使用正电子发射体层摄影(PET)检测淀粉样蛋白和tau蛋白沉积,根据神经心理学研究中的记忆领域Z值将患者分为遗忘型(Z值≤-1.5;25例)和非遗忘型(Z值>-1.5;21例)CAA,其中39例患者完成淀粉样蛋白检测(18例非遗忘型,21例遗忘型),40例完成tau蛋白检测(19例非遗忘型,21例遗忘型),结果显示,与非遗忘型CAA患者比较,遗忘型CAA患者tau蛋白在阿尔茨海默病相关皮质区域(海马旁回､内嗅皮质)的标准摄取值升高(1.37±0.25比1.17±0.15,P=0.003),而淀粉样蛋白检测的标准摄取值组间差异无统计学意义(1.46±0.30比1.36±0.29, P=0.323);广义线性模型分析显示,tau蛋白水平(β=-0.85,P=0.001)和海马体积(β=0.64,P=0.01)是CAA患者记忆功能减退的独立预测因子｡该研究结果提示,tau蛋白与CAA患者的记忆损害具有相关性,未来可进一步开展将MRI与PET技术联合用于tau蛋白检测的相关研究,从而建立更为完善的认知障碍的分子分型体系｡

1.3 免疫炎症反应

炎症主要通过介导内皮细胞功能障碍､破坏紧密连接蛋白､重塑细胞外基质､激活胶质细胞等途径参与CSVD的发生与发展｡慢性低灌注和内皮损伤可通过破坏血-脑屏障完整性,促使外周炎症因子渗入并激活小胶质细胞释放白细胞介素1β､肿瘤坏死因子α等促炎介质,引发少突胶质细胞功能障碍和白质脱髓鞘｡同时,转化生长因子β信号通路激活可导致血管周围纤维化,而浸润的T淋巴细胞可加剧神经血管单元(neurovascular unit, NVU)损伤｡这种炎症环境不仅可促进Aβ在血管壁沉积,还可通过线粒体氧化应激和补体依赖性突触消除机制导致海马突触可塑性下降及默认网络连接异常｡上述多维度免疫炎症机制最终通过破坏白质完整性､损害神经血管耦合及诱发突触毒性,共同驱动执行功能､信息处理速度和情景记忆功能的进行性衰退｡

Guo等的横断面研究探讨了CSVD合并认知障碍患者的脑电图功率谱密度变化及其与中性粒细胞/淋巴细胞比值的关联,该研究纳入61例依据《中国脑小血管病诊治专家共识2021》确诊的CSVD患者及临床化验指标正常且不构成CSVD诊断的20名健康对照者,依据MoCA评分将CSVD患者分为CSVD认知障碍组(MoCA评分≤21分;29例)和CSVD非认知障碍组(MoCA评分≥22分;32例),采用脑电图仪采集静息态脑电图,并计算δ(0.5~4.0Hz)､θ(4~8Hz)､α(8~14Hz)波段功率谱密度,脑电图分析结果显示,与CSVD非认知障碍组比较,CSVD认知障碍组δ､θ波段功率谱密度均升高(均P<0.05),且其θ波段功率谱密度与中性粒细胞/淋巴细胞比值呈正相关(r=0.475,P<0.01),提示炎症可能通过影响脑电活动加重认知损害,中性粒细胞浸润可能通过促炎途径加剧脑电活动减慢,该研究结果为抗炎治疗改善认知提供了理论参考,并且为通过脑电图对CSVD认知障碍进行筛查提供了可能性依据｡Ghare等基于北曼哈顿研究中的人群探讨了神经炎症和神经退化相关的促炎细胞因子血浆骨桥蛋白与CSVD认知障碍的关系,该研究纳入62例患者,分为无痴呆无CSVD组(19名)､痴呆无CSVD组(22例)及痴呆+CSVD组(21例),CSVD定义为MRI显示存在符合2013版STRIVE的腔隙或WMH体积高于队列75个百分位,通过神经心理评估进行痴呆的诊断,结果显示,与无痴呆无CSVD组比较,痴呆+CSVD组血浆骨桥蛋白水平升高[(70.69±39.00)μg/L比(36.43 ± 15.72)μg/L,P=0.003],且骨桥蛋白与WMH体积呈正相关(ρ=0.46,P= 0.0001);多因素回归分析结果表明,骨桥蛋白每增加1μg/L,痴呆+CSVD风险增加6%(OR=1.06,95%CI:1.02~1.11),提示骨桥蛋白可能通过脑白质病变介导CSVD相关痴呆的神经炎症机制｡该研究为CSVD合并认知障碍的神经炎症机制提供了新证据,为其靶向治疗提供了新方向,但其样本量较小,且对CSVD的定义较为局限,未纳入CMB､EPVS,未来可进一步对骨桥蛋白可能影响的通路进行深入研究,以明确其具体机制｡

1.4 组织液回流与类淋巴系统功能障碍

类淋巴系统是指毗邻大脑血管的血管周围空间组成的神经毒性废物清除系统,是保持大脑稳态的关键参与者｡类淋巴系统主要负责脑脊液和组织间液的交换和引流､输送营养和免疫细胞及清除内外源性废物,是组织液回流的重要通路｡当CSVD患者发生血-脑屏障损伤时,可导致间质水肿和代谢微环境紊乱,还可通过破坏水通道蛋白4的类淋巴清除通路,加剧神经毒性物质蓄积,从而导致突触可塑性受损及白质纤维网络解体,表现为执行功能减退､信息处理迟缓等特征性认知障碍｡

钟琴等前瞻性纳入70例CSVD患者和37名健康对照者(神经内科门诊与社区招募者),其中CSVD患者的诊断采用2013版STRIVE,采用MoCA评估认知功能,以MoCA评分26分为界值将CSVD患者分为认知正常组(33例)和认知障碍组(37组),影像学评估包括常规CSVD的影像学标志物,联合磁敏感成像与扩散张量成像计算髓静脉周围间隙扩散(along the perivascular space,ALPS)指数来反映类淋巴功能,结果显示,认知障碍组的ALPS指数低于认知正常组和健康对照组(左侧大脑半球的侧脑室旁区域ALPS指数:F=18.647,P<0.01;右侧大脑半球的侧脑室旁区域ALPS指数:F=13.384,P< 0.01);ALPS指数与整体认知功能(MoCA评分:ρ=0.583,P<0.01)及延迟回忆(ρ=0.697)呈正相关,提示类淋巴功能障碍可能通过影响海马-皮质通路加剧记忆损害;多因素Logistic回归显示,低ALPS指数是CSVD患者发生认知障碍的独立危险因素(OR=3.674,P=0.047),提示类淋巴功能障碍可能是CSVD认知损害的潜在机制,这为CSVD认知障碍的发生机制研究提供了新的方向,未来需开展多中心纵向研究验证ALPS指数对认知障碍的预测效能,并探索针对血管周围空间水转运的靶向干预措施｡此外,CSVD患者大脑中Aβ的沉积会加速神经元功能障碍或死亡,导致认知功能下降,而这些大脑代谢废物的累积可能与类淋巴清除功能受损密切相关,提示对类淋巴功能的评估有望作为评估CSVD认知功能的新的生物学标志物,并可能是改善CSVD患者认知障碍的治疗靶标｡

1.5 NVU功能障碍

CSVD认知障碍与NVU功能障碍密切相关｡NVU由内皮细胞､周细胞､星形胶质细胞和神经元构成,NVU损害可通过多重机制直接驱动认知功能恶化｡首先,神经-血管耦合异常可影响神经元能量代谢,脑血流量下降可抑制影响海马和前额叶皮质突触可塑性物质的基因(如脑源性神经营养因子)表达,加速突触丢失,直接损害空间记忆与执行功能｡其次,周细胞凋亡可引发毛细血管舒缩失调,加剧局部缺氧及炎症因子释放,促进白质纤维脱髓鞘,导致信息处理速度下降;同时周细胞分泌的血小板衍生生长因子BB减少,抑制少突胶质前体细胞成熟,进一步破坏了白质完整性｡此外,NVU信号网络失衡可导致血-脑屏障渗漏,血浆纤维蛋白原等毒性物质外溢激活小胶质细胞炎症通路,而星形胶质细胞谷氨酸再摄取障碍引发的兴奋性毒性可诱导tau蛋白异常磷酸化,形成与阿尔茨海默病共存的混合性认知损害的病理基础｡最终,NVU损害通过突触丢失､白质传导中断及跨脑区病理扩散三大途径,共同导致CSVD患者特征性的注意-执行功能缺损､信息处理迟缓及情景记忆衰退｡

van Dinther等分析了CSVD患者NVU功能及其与认知功能的关系,纳入了73例CSVD患者(符合急性腔隙性卒中综合征的诊断标准且MRI提示存在新近皮质下小梗死),采用体素内不相干运动MRI与动态增强MRI技术量化NVU功能(包括微血管弥散性､血-脑屏障渗漏率及中间体积分数),并采用标准化13项认知测试评估认知的多领域表现,结果显示,NVU功能与认知表现间存在强典型相关性(r=0.73,P=0.02),共享方差达53.3%,其中微血管血流速度(载荷为0.82)､血-脑屏障渗漏率(载荷为0.75)及中间体积分数(载荷为0.68)为NVU功能与认知障碍存在关联的关键驱动因素;进一步行冗余分析显示,NVU功能对认知变异的解释为28.6%;置换检验(1000次重复)与协变量调整(年龄､脑萎缩等)后显示,NVU作为一个整体功能单元与CSVD患者认知功能相关(调整后r=0.72,P=0.048),且微血管弥散性､血-脑屏障渗漏率､中间体积分数是驱动认知障碍的主要因素｡该研究使用了典型相关分析的模型,克服了单因素分析的局限性,对多指标进行了整合,但研究存在缺乏随访数据等局限性,未来需建立多时点动态监测体系进行研究｡

NVU是神经-血管耦合的解剖和分子基础,神经-血管耦合是NVU功能的表现形式｡Li等通过静息态功能MRI联合动脉自旋标记技术,探讨CSVD患者的神经-血管耦合功能障碍模式及其与认知障碍的关系,该研究纳入43例符合2013版STRIVE的CSVD患者和24例健康对照者(在年龄､性别､受教育年限等方面与CSVD组匹配,且无CSVD的影像学表现､无神经及精神系统疾病),采用MoCA评估认知功能,结果显示,CSVD组在MoCA评分(P<0.01)､执行功能(P<0.01)､注意力(P=0.034)､抽象思维(P=0.002)､延迟回忆(P<0.01)及定向力(P=0.026)方面均差于健康对照组;影像学分析显示,CSVD患者在默认模式网络的左侧额上回､右侧眶回及皮质下核团(如双侧基底节)存在神经-血管耦合系数异常(Bonferroni校正P<0.025),左侧额上回的分数低频振幅与脑血流量的联合指标降低与WMH负荷(r=-0.392,P<0.05)及延迟回忆缺陷(r=0.431,P<0.05)相关;进一步行中介分析显示,左侧额上回的NVC功能障碍介导了WMH负荷对延迟回忆的损害效应(间接效应值为-0.119,95%CI:-11.604 ~ 0.458)｡该研究结果提示,默认模式网络相关脑区的神经-血管耦合异常可能是CSVD相关认知障碍的重要神经血管机制｡该研究从神经活动-脑血流耦合角度揭示CSVD的可能病理机制,突破了传统孤立研究血管或神经单元的局限,提示左侧额上回的神经-血管耦合功能障碍可能成为延迟回忆损伤的生物标志物,为其早期干预提供了潜在靶点｡该研究还探讨了NVU整体功能障碍在CSVD认知衰退中的可能作用,未来针对默认模式网络脑区(如左侧额上回)的神经-血管耦合检测或可成为CSVD患者发生认知障碍的预测指标,通过改善神经-血管耦合功能的治疗如内皮功能调节剂､神经血管保护剂等,可能延缓认知衰退进程｡但该研究仅采用分数低频振幅表征神经活动,具有一定的局限性,未来可结合功能连接等多模态指标提升预测模型的敏感度｡Zhang等通过多模态MRI技术,探讨了不同CSVD负荷患者的脑结构-功能连接耦合特征及其与认知障碍的关系,CSVD诊断采用2013版STRIVE,并进行CSVD总负荷评分,该研究纳入了54例重度CSVD(CSVD总负荷评分≥2分)和106例轻度CSVD(CSVD总负荷评分≤1分)患者及79名健康对照者(年龄､性别及受教育年限与CSVD组相匹配,无WMH表现,无神经系统或精神疾病史,无MRI检查禁忌证)｡采用MoCA､听觉词语学习测试､Stroop色词测试､符号数字模态测试及连线测试等评估认知功能,使用扩散张量成像的同时多层加速平面回波成像序列及概率纤维追踪构建结构网络,使用静息态功能MRI的梯度回波-平面回波成像序列及自动化标记模板构建功能网络,结构-功能耦合的计算通过功能网络稀疏化(8%~60%阈值)提取非零边,计算Pearson相关系数,结果显示,重度CSVD组的全脑结构-功能耦合与MoCA评分(r=0.327,P=0.020)､符号数字模态测试(r=0.373,P=0.008)呈正相关,轻度CSVD组的听觉-运动模块耦合与Stroop色词测试(r=0.219,P=0.027)､符号数字模态测试及连线测试(r=0.245,P=0.013)呈正相关,提示脑结构-功能连接耦合或可作为CSVD认知损伤的敏感生物标志物,为早期认知衰退的神经机制提供了新证据｡

2 CSVD认知障碍与CSVD影像学标志物关系的研究进展

因CSVD的临床表现异质性较大,其诊断目前主要依靠影像学检查,MRI是诊断CSVD的首选辅助检查｡2013年,STRIVE首次定义了CSVD的影像学特征,包括新近皮质下小梗死､腔隙､WMH､CMB､EPVS､皮质表面铁沉积与脑萎缩｡2023年国内外研究者共同对该共识进行了更新,进一步对CSVD影像学特征描述进行了统一,并增加了新的影像学特征脑皮质微梗死､偶发扩散加权成像阳性病灶与脑小血管病综合评分｡近年来,CSVD的影像学标志物WMH､CMB及EPVS在位置､数量等方面与认知障碍关系的研究取得了新的进展,为实现MRI诊断CSVD的同时评估患者认知功能提供了理论依据｡

2.1 WMH

WMH是CSVD最常见的影像学表现,是诊断CSVD的影像学标志物｡WMH是慢性弥漫性低灌注或脑血流减少所致的小血管紊乱､血-脑屏障破坏､白质小梗死､胶质细胞活化､少突胶质细胞丢失和脱髓鞘等的综合表现,如前文所述,此过程同时可导致认知障碍的发生｡WMH在T2加权成像或液体衰减反转恢复序列上表现为脑白质区域中大小不等的点､片､融合状或对称分布的高信号,通常呈双侧半球对称分布;除白质外,高信号病变还可位于皮质下灰质结构,如基底神经节和脑干｡

Phuah等进行的一项关于WMH与阿尔茨海默病､CSVD及脑血管危险因素关系的横断面研究中,探索了WMH与CSVD的CAA型认知障碍的关系,CAA的诊断符合散发性CAA波士顿标准2.0版,认知评估采用临床痴呆评定量表(0分为正常,0.5分为极轻度痴呆,≥1分为痴呆),WMH分割基于U-Net深度学习算法,采用体素级谱聚类空间模式进行分析识别并确定5种WMH空间模式,结果显示,深部额叶WMH与高血压评分(依据收缩压水平､抗高血压药物使用等参数构建的复合指标)有关(β=0.06,P=3.9×10-5),皮质旁WMH与CAA独立相关(β=0.37,P=5.9×10-4),并与痴呆发生风险增加相关(β=0.32,P=6.4×10-3)｡该研究运用计算机技术对WMH进行分区,避免了传统人眼观察WMH进行分区的主观性偏差,且不同病因分型的CSVD可因发病机制不同导致脑损伤位置的不同,高血压主要累及深部白质穿支动脉供血区,而CAA因Aβ沉积更易影响皮质旁区域,这为应用MRI诊断CSVD的同时通过分析WMH的位置初步判断CSVD的病因类型与认知障碍的情况提供了思路｡

2.2 EPVS

PVS是走行于白质或灰质的小穿支血管周围形成的圆形､卵圆形或线形的充满液体的潜在性间隙,内含脑脊液样液体,是类淋巴通路的关键通道,参与代谢废物的清除等生理过程｡PVS可因类淋巴通路功能障碍､血-脑屏障损伤等形成病理性扩张,可于MRI中显影,称为EPVS｡EPVS是诊断CSVD的影像学标志物之一,其在MRI所有序列上表现为直径2~5mm的线性､圆形､椭圆形与脑脊液一致的信号,信号均匀,边界光滑清晰,无占位效应,无对比剂增强效应,在T1加权成像､液体衰减反转恢复序列上呈低信号,T2加权成像序列上呈高信号｡

EPVS相关的临床症状目前尚不明确,其数量､位置与CSVD认知障碍的关系尚存争议｡Passiak等的横断面研究探讨了CSVD影像学标志物与认知功能的关系,该研究纳入327例无痴呆和卒中的CSVD患者,对CSVD的诊断符合2013版STRIVE,基于MRI评估CSVD患者影像学表现,其中WMH327例,EPVS323例,CMB323例,腔隙327例,对基底节区的EPVS采用半定量分级(分级范围为0~5级)｡采用不同量表对CSVD患者进行了全局认知(MoCA评分)､语言功能(波士顿命名测试､动物命名)､信息处理速度(韦氏成人智力量表第四版､德利斯-卡普兰执行功能系统测试)､执行功能(执行功能复合评分､德利斯-卡普兰执行功能系统塔子测试､字母-数字切换)与记忆功能(加州语言学习测试､比伯图形学习测试)的测试｡单因素相关性分析结果显示,EPVS与信息处理速度(β=-6.98,P=0.02)和执行功能(β=-0.41,P=0.004)相关;多因素的组合模型分析结果显示,WMH(β=-1.63, P=0.03)和EPVS(β=-5.50,P=0.03)对信息处理速度具有独立贡献(WMH贡献:ΔR2=1.9%,EPVS贡献:ΔR2=2.2%,联合贡献:ΔR2=3.1%)｡在执行功能方面,CMB(β=-0.008,P=0.03)具有独立贡献,但EPVS边缘显著(β=-0.31, P=0.06;WMH贡献:ΔR2=2.0%,EPVS贡献:ΔR2=2.1%,CMB贡献:ΔR2=1.3%,联合贡献:ΔR2=4.0%)｡且在调整其他标志物后EPVS仍与信息处理速度､执行功能独立相关(P<0.05),提示EPVS病理机制可能不同于WMH或CMB,该研究认为EPVS可能通过独特的血管病理机制影响认知功能,且EPVS对认知功能的影响可能较WMH､CMB更大｡

然而,2022年,Choe等的横断面研究纳入了首尔国立大学医院记忆门诊的910例认知障碍患者[主观认知下降64例,轻度认知障碍399例,阿尔茨海默病339例,血管性痴呆和(或)混合性痴呆58例,其他类型痴呆50例],采用MRI评估基底节区和半卵圆中心EPVS,并依据2013版STRIVE中评定EVPS严重程度的Potter分级,将Potter分级0~1级定义为低度EPVS,2~4级为高度EPVS,使用韩国版阿尔茨海默病注册联盟神经心理测试组合评估认知功能,并依据量表评估结果将认知域划分为记忆､语言､视空间､执行功能与全局认知,结果显示,在调整年龄､性别､教育程度等混杂因素后,基底节区的高度EPVS与执行功能受损相关(F=10.417,P=0.001),但进一步控制CSVD其他影像学特征标志物(WMH､脑室旁WMH､腔隙､CMB)的混杂因素后,该关联消失(F=3.405,P=0.065),且半卵圆中心EPVS与任何认知域无关(均P>0.05),并且基底节区EPVS与执行功能的关联主要受腔隙性梗死(F=6.304,P=0.012)和脑室旁WMH(F=5.125,P=0.024)介导｡

上述两项研究得出不同结论,可能源于以下原因:(1)两项研究纳入的人群特征存在差异｡Passiak等针对无痴呆的社区老年人(含轻度认知障碍),病理异质性较低,可能更易捕捉EPVS对早期执行功能的独立影响;而Choe等纳入记忆门诊的广泛认知谱患者(含痴呆),其研究组内患者的晚期病理累积(如腔隙､白质病变)可能掩盖了EPVS的作用;(2)方法学存在差异,Passiak等采用半定量EPVS评分并聚焦基底节区,而Choe等将EPVS进行了二分类且未区分解剖位置,可能弱化了特异性关联;(3)统计模型调整范围不同,Choe等在调整其他CSVD影像学标志物(如腔隙､WMH)后,基底节区EPVS与执行功能的相关性消失,提示其对认知的影响可能通过共同的血管病理机制介导;而Passiak等未完全控制此类混杂因素,可能高估了EPVS的独立作用｡此外,认知评估工具的不同(如执行功能测试的敏感性)及病理机制解释倾向(独立通路､共同病理机制)的不同进一步增加了结果分歧｡未来应进一步深入研究以确定EPVS的数量与位置是否对CSVD认知障碍有提示意义｡

2.3 CMB

CMB通常由脑血管的微小损伤或破裂引起,由于病灶较小无法通过常规的CT扫描检测到,因此对其诊断通常使用T2加权梯度回波序列和磁敏感加权成像检测,表现为边界清楚､均质性的直径2~5mm(偶尔可达10mm)的小圆形或卵圆形低信号区,并伴有晕染效应｡

Nannoni等的研究纳入688例CSVD患者分析CMB与认知障碍的关系,该研究对CSVD的诊断为存在腔隙或WMH,采用简明记忆执行测试评估认知功能,定义简明记忆执行测试总分≤13分为血管性认知障碍,将患者分为CMB组(192例)和无CMB组(496例),结果显示,CMB数量与执行功能/处理速度损害相关(β=-4.3,P<0.01),但与定向/记忆无关(β=-2.1,P=0.115)｡CMB数量≥5个患者发生轻度认知障碍风险是CMB数量<5个患者的3.18倍(OR=3.18,95%CI:1.78 ~ 5.68,P<0.01),提示CMB与认知损害有关｡该研究突破了既往仅将CMB视为CSVD诊断依据的传统认知,未来可探索CMB动态变化与认知功能减退的关系,为CSVD认知障碍的识别与治疗提供依据｡

鉴于CSVD其他影像学特征在近年来的研究进展较少且结论尚未统一,本研究仅对WMH､CMB､EPVS与CSVD合并认知障碍的关系进行了综述｡此外,部分CSVD影像学特征于2023年才被纳入研究框架,其与认知障碍的关系研究较少,有待进行深入的探索｡

3 总结与展望

目前,临床上对CSVD患者认知障碍的诊断较为困难,对CSVD患者认知障碍发生前或早期进行干预治疗可更好地改善患者的预后｡近年来的众多研究对CSVD患者认知障碍的发病机制及其影像学表现有了进一步认识,未来临床可尝试通过MIF､血管内皮内衬层内皮糖萼､骨桥蛋白､tau蛋白等生物标志物对CSVD认知障碍作出早期识别,也可通过影像学技术评估CSVD患者低灌注､白质及纤维束病变情况等预测CSVD患者认知障碍的发生发展,并对CSVD患者进行认知障碍相关的宣教与早期干预｡目前,CSVD认知障碍在病因学分型角度除了CAA类型外,其他类型的研究进展较少,未来可对此进一步研究｡