编者按

既往研究已证实慢乙肝合并低病毒血症（LLV）与肝脏疾病进展风险增加有关，近期浙江大学医学院附属金华医院（金华市中心医院）周晶教授团队发表的一项回顾性研究，进一步证实长期核苷类药物（NAs）治疗后存在LLV会增加肝纤维化进展风险，提示应及时调整抗病毒治疗策略，改善远期结局。

研究方法

这项回顾性队列研究纳入2019年1月至2023年9月在金华市中心医院接受替诺福韦酯（300 mg）或恩替卡韦（ETV, 0.5 mg）单药治疗超过96周的慢乙肝患者。通过回顾病历资料收集患者的年龄、性别、病史及实验室指标（AST、PLT、ALT、HBV DNA、CHI3L1），并采用瞬时弹性成像测量肝脏硬度（LSM）值。根据HBV DNA水平将患者分为持续病毒学应答（MVR）组（n = 50）和LLV组（n = 42），MVR定义为达到完全病毒学应答（CVR，HBV DNA < 20 IU/mL）并在整个随访期间均未检测到HBV DNA；LLV定义为持续或间歇性检测到HBV DNA但HBV DNA < 2000 IU/mL。

患者基线

LLV组平均年龄为43.8 ± 10.5岁，男性占73.8%，MVR组平均年龄为58.8 ± 14.2岁，男性占54.0%。LLV组和MVR组接受ETV治疗的患者比例相似（54.8% vs. 52.0%, P > 0.05）。基线时LLV组的HBV DNA水平显著高于MVR组（P < 0.001）。LLV组的血清AST/ALT比值显著低于MVR组（P = 0.011）。两组的血小板计数及铁蛋白水平均相似（P 均> 0.05）。

研究结果

01 基线时LLV组的肝纤维化程度显著更高

通过多种无创检测方法分析两组患者的肝纤维化程度，结果发现LLV组的基线CHI3L1水平（P = 0.016）、FIB-4评分（P < 0.001）及APRI评分（P = 0.021）均显著高于MVR组。

两组患者的基线特征

02 长期核苷类药物治疗存在LLV可增加肝纤维化进展风险

通过各无创指标进一步评估基线至96周时肝纤维化的动态变化情况：

CHI3L1水平的变化趋势：LLV组从基线开始缓慢下降，之后趋于稳定；MVR组无明显下降趋势。在基线、48周、72周和96周时LLV组的CHI3L1水平均高于MVR组，基线（P = 0.038）和48周（P = 0.034）时差异有统计学意义。

图A 两组CHI3L1水平的变化趋势

LSM值的变化趋势：两组的LSM值均随时间呈下降趋势，其中MVR组下降更为明显；但随访期间两组无显著差异。

图B 两组LSM值的变化趋势

APRI评分的变化趋势：随访期间，两组APRI评分总体呈下降趋势。在72周（P = 0.047）和96周（P = 0.003）时LLV组的APRI评分显著高于MVR组。

图C 两组APRI评分的变化趋势

FIB-4评分的变化趋势：24周时LLV组的FIB-4评分显著下降，随后趋于稳定。在72周（P = 0.002）和96周（P < 0.001）时LLV组的FIB-4评分显著高于MVR组。

图D 两组FIB-4评分的变化趋势

肝霖君有话说

本研究中，所有患者均接受长期NAs单药治疗，依从性良好且定期随访。随访96周发现，两组的肝纤维化指标均呈下降趋势，提示抗病毒治疗可有效减轻肝纤维化。然而，至96周时，LLV组的相关检测指标仍高于MVR组，提示LLV的存在可能会增加慢乙肝患者的肝纤维化进展风险，从而增加不良结局风险。

2022版《慢性乙型肝炎防治指南》建议LLV患者可调整核苷（NAs）方案（换用或两种药物联合使用），也可以联合聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗，近年来越来越多的循证证据提示PEG IFNα治疗可使LLV患者更快获得更高的HBV DNA转阴率，提高HBsAg清除率，大大提高LLV患者获得临床治愈的机会。我们也期待更多研究来探索LLV慢乙肝患者，使更多患者获益。

参考文献： 

Xu J, Zhang Y, Zhu L, et al. Non-Invasive Monitoring of the Impact of Low-Level Viremia on Liver Fibrosis in Treated Chronic Hepatitis B Patients[J]. Infect Drug Resist. 2024, 17: 2751-2758.