真菌感染影响了全球超过20%的人口，并导致每年150万人死亡。然而，治疗皮肤深部真菌感染对现代医学来说仍是一个挑战，尤其是在免疫功能低下的群体，如烧伤患者、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者或癌症患者。白色念珠菌是最常见的引起皮肤和口腔黏膜感染的真菌之一，它可以穿透表皮和真皮层，通过形成致密的生物膜在深层皮肤组织中定植。传统治疗手段递送的抗菌药物往往局限于表层，未能深入皮肤深部。因此，研究根治皮肤深部真菌感染且促进组织愈合的有效治疗手段具有重大意义。

香港大学牙学院乔威教授，香港城市大学徐臣杰教授及加拿大阿尔伯塔大学医学与牙科学院Pransanna Neelakantan教授组成的跨学科团队近日在Biomaterials杂志上发表了题为“Electrically-driven drug delivery into deep cutaneous tissue by conductive microneedles for fungal infection eradication and protective immunity”的研究工作。该研究团队开发了一种新型导电微针贴片，在微电流作用下可以将抗真菌药物递送至皮肤深层区域。团队通过多个体外和体内模型评估了该导电微针贴片的效果，证明其不仅可有效杀灭皮肤深层真菌，还可通过刺激感觉神经激活树突状细胞和γδ-T细胞，从而形成皮下保护性免疫。该研究为高效无痛治疗皮肤深部感染提供了全新思路（图1）。

图1. 导电微针贴片递送药物治疗皮肤深层真菌感染并刺激保护性免疫示意图

要点介绍

导电微针贴片由甲基丙烯酰化明胶水凝胶、硝酸咪康唑和碳纳米管组成，具有优异的导电性和生物相容性。碳纳米管可以降低材料的总电阻，从而提高甲基丙烯酰化明胶水凝胶输出电流。实验证明微针贴片导电性能稳定，电流在测试期间保持恒定。在外源性微电流作用下，微针贴片负载的药物可在5分钟内被高效递送到1.0毫米以上的深度，大大优于目前临床中使用的凝胶或乳膏。而在无电流刺激下，该微针贴片或传统可溶性微针贴片仅能实现少量且不足0.5毫米的药物穿透。因此，通过微电流刺激导电微针贴片能够有效地将药物递送到深层皮肤组织（图2）。

图2. 导电微针贴片的设计及理化功能表征

接下来，作者通过不同体外实验模型评估了负载硝酸咪康唑的导电微针贴片在电流刺激下的抗菌效率。与对照组、未载药或未通电导电微针贴片相比，电流刺激介导微针贴片可显著抑制白色念珠菌的增殖。作者的研究进一步展示了结合了电流刺激和硝酸咪康唑的导电微针更有效地介导真菌胞膜的破坏和药物成分在生物膜中的渗透。特别是在琼脂凝胶或离题猪皮模拟的深层真菌感染模型中，电流刺激介导微针贴片同样可显著清除高达99%的白色念珠菌。而传统硝酸咪康唑乳膏或无电流刺激的微针贴片均无法对此类深层真菌感染实现有效清除 (图3）。

图3. 导电微针贴片在体外模型中表现出优异的抗真菌效果

再此基础上，作者进一步采用小鼠皮下深部组织真菌感染模型检验了通电微针贴片的治疗效果。在微电流刺激下，负载硝酸咪康唑的导电微针贴片不仅表现出较传统硝酸咪康唑乳膏或无电流刺激的微针贴片更为优异的体内抗真菌效果。此外，微电流刺激的导电微针贴片不仅可有效清除皮肤深层真菌感染，还可并防止感染全身扩散进而引起更为严重的组织损伤，且对皮肤组织损伤的愈合有一定促进作用 (图4）。

图4. 导电微针贴片在小鼠皮下真菌感染模型中的治疗作用。

图5. 导电微针贴片激活皮下感觉神经介导保护性免疫反应

此外，作者进一步深入研究发现，在微电流刺激下，导电微针贴片能激活感染区域皮下的感觉神经，从而通过神经免疫轴调控皮肤保护性免疫反应，加速清除真菌及组织愈合。免疫荧光染色显示，皮下感觉神经诱导树突状细胞（dDCs）产生IL-23，进而促进γδ-T细胞激活，通过释放IL-17实现保护性免疫。这项研究的发现为皮肤深层感染的治疗提供了全新的思路，通过导电微针递送药物并刺激皮下神经免疫轴有望在更多的临床场景中发挥重要作用（图5）。

结论与展望

综上所述，研究证实新型导电微针贴片可在微电流介导下可高效安全地递送抗真菌药物至皮肤深层区域，并通过刺激感觉神经激活树突状细胞和γδ-T细胞实现保护性免疫，从而彻底治疗深层白色念珠菌感染。更重要的是，这一创新的无痛治疗方法相比传统的侵入性注射或手术更容易被患者接受，且显著降低了潜在的并发症风险，大大缩短了疗程。

更重要的是，这项研究成果为使用导电微针贴片递送药物至深层皮下组织调控神经免疫轴提供了重要的理论基础。未来，该导电微针亦可用于递送其他类型的治疗成分（如多肽、纳米机器人、外泌体和生物酶等），用于其他疾病的治疗(图6)。

图6. 导电微针刺激皮下神经免疫轴激活机制示意图

资金和致谢

作者感谢香港大学牙学院和香港大学医学院在本课题开展中的支持与帮助。该研究得到了香港特别行政区政府研究资助局、香港特别行政区政府食品及卫生局、国家自然科学基金，国家自然科学基金/香港研究资助局联合研究计划、香港创新科技署、深圳市科技创新委员会，广东基础与应用基础研究基金等的支持。

文献出处

Ghosh, Sumanta et al. “Electrically-driven drug delivery into deep cutaneous tissue by conductive microneedles for fungal infection eradication and protective immunity.” Biomaterials, vol. 314 122908. 21 Oct. 2024, doi:10.1016/j.biomaterials.2024.122908