背景：高脂血症是许多健康问题的重要危险因素，包括糖尿病、肥胖、高血压、心血管疾病、脑血管疾病和脂肪肝疾病。降脂药物包括他汀类药物和贝特类药物，然而这两类药物的局限性包括治疗耐药、不良反应导致的不耐受和缺乏依从性。此外，严格的临床适应症，如推荐的低密度脂蛋白胆固醇水平限制了这些药物的使用。

在联合治疗中，天然草药是降脂药物的重要补充和辅助，可以促进血脂水平达到目标。同时，天然药物还可以减少降脂药物的不良反应，增加患者的耐受性。既往研究表明，从传统中药青皮中提取的类黄酮柚皮素具有降脂和抗氧化特性，并可能通过多种途径改善高脂血症。然而，潜在的机制，特别是其特定的分子靶点，仍然不确定。

方法：采用生物信息学方法，整合3个中药数据库和1个人类疾病数据库，建立柚皮素-氧化应激（OS）和柚皮素-脂质代谢（LM）两个柚皮素靶向高脂血症模块。来自1871种基因仪器的1850种蛋白质的数据来自先前的七项研究。

基于综合流行病学单位全基因组关联研究数据的孟德尔随机化(病例，n = 5,153；对照，n = 344,069)，确定了潜在的药物靶点，随后在UK Biobank（396,565人）和FinnGen（412,181人）队列中进行了验证。通过分子对接和分子动力学模拟验证柚皮素与致病蛋白的结合能力。

结果：血浆中载脂蛋白B （APOB）每增加一个标准差与高脂血症风险增加相关(优势比[OR] = 9.37, 95%可信区间[CI]， 5.12-17.12；P = 3.58e-13；假设4的后验概率[PPH4] = 0.997)，蛋白转化酶subtilisin/ keexin 9型的后验概率也相同(OR = 1.81, 95% CI, 1.51-2.16；P = 6.87e-11；PPH4 = 1)和neurocan (OR = 2.34, 95% CI, 1.82-3.01；P = 4.09e-11；Pph4 = 0.932)。

两个模块的交叉和孟德尔随机化结果确定APOB是柚皮素治疗高脂血症的关键调控靶点。柚皮素与APOB的结合能为-7.7 kcal/mol。此外，还分析了蛋白质-蛋白质相互作用和蛋白质-疾病网络，以揭示蛋白质与高脂血症之间的潜在联系。

结论：基于孟德尔随机化的联合分析为阐明柚皮素的药理作用和确定候选蛋白提供了一个强有力的框架，以进一步研究高脂血症治疗的背景。

原始出处：

Gao J, Yuan L, Jiang H, et al. Naringenin modulates oxidative stress and lipid metabolism: Insights from network pharmacology, mendelian randomization, and molecular docking. Front Pharmacol. 2024;15:1448308. Published 2024 Oct 15. doi:10.3389/fphar.2024.1448308