活化的M1型小胶质细胞诱导的神经炎症是阿尔茨海默病（AD）的关键致病因素。小胶质细胞从促炎M1表型到抗炎M2表型的极化是一种有效方法，为实现这一目标，应根除活化M1型小胶质细胞的罪魁祸首——β淀粉样蛋白（Aβ）聚集体。

2024年10月6日，郑州大学王蕾唯一通讯在Small 在线发表题为“Intranasal Delivery of Pure Nanodrug Loaded Liposomes for Alzheimer's Disease Treatment by Efficiently Regulating Microglial Polarization”的研究论文。该研究发现，与具有单价效应的游离姜黄素相比，姜黄素分子自组装成无载体姜黄素纳米颗粒（CNP）能够与Aβ的多价结合，从而对Aβ聚集产生更强的抑制作用。

基于此，作者开发了负载CNP的心磷脂脂质体来高效极化小胶质细胞。鼻内给药后，脂质体响应AD的氧化微环境分解释放CNPs和心磷脂。CNPs抑制Aβ聚集并促进小胶质细胞中的Aβ吞噬或清除，消除小胶质细胞极化的障碍。随后，CNPs被小胶质细胞内吞并抑制小胶质细胞极化（M1→M2）的TLR4/NF-κB通路。同时，心磷脂促使小胶质细胞功能障碍正常化以预防促炎因子的释放。AD转基因小鼠中，给药治疗后神经炎症、Aβ聚集和记忆缺陷得到缓解。通过细胞外抑制Aβ聚集、细胞内抑制炎症相关通路，这一纳米级递送系统有效极化了小胶质细胞，为AD治疗提供了可靠方法。

阿尔茨海默病（AD）是最顽固和最常见的神经退行性疾病，已成为一种社会经济负担。小胶质细胞激活诱导的神经炎症是AD的特征性病理标志之一，调节小胶质细胞从促炎M1向抗炎M2表型的极化是一种有效的AD治疗方法。然而，因为功能失调的小胶质细胞和淀粉样蛋白β（Aβ）蛋白之间存在异常串扰，仅干预小胶质细胞的炎症相关通路远不足以实现有效极化。具体来说，Aβ聚集体（如原纤维）不仅是M1型小胶质细胞的诱导剂，也是小胶质细胞向M2型极化的障碍，导致临床研究中M2型小胶质细胞的极化效率低。因此，Aβ的重要性不容忽视，通过细胞外清除Aβ聚集、细胞内抑制炎症相关通路，联合极化小胶质细胞可能是一种潜在方法。

小胶质细胞是中枢神经系统的主要神经免疫细胞，负责调控神经炎症和Aβ吞噬。在响应不同的刺激时，静息小胶质细胞被激活成两种表型，可能会加重或抑制AD进展。具体来说，毒性Aβ聚集体在AD早期激活Toll样受体4（TLR4）/核因子kappa-B（NF-κB）通路，诱导促炎M1型小胶质细胞，导致Aβ吞噬障碍，释放促炎因子来损害神经元并加速AD进展。相比之下，抗炎M2型小胶质细胞分泌抗炎因子和脑源性神经营养因子（BDNF）以保护、修复和再生神经元。

越来越多的证据表明，天然化合物姜黄素（Cur）不仅可以通过非共价相互作用（如疏水相互作用、氢键相互作用）结合Aβ以限制Aβ-Aβ相互作用，预防Aβ单体聚集成有毒原纤维，还可以抑制小胶质细胞TLR4/NF-κB通路以调节小胶质细胞从M1向M2的极化，是一种有效的抗阿尔茨海默病药物。然而，Cur的临床应用仍面临巨大挑战：由于游离Cur和Aβ之间的单价相互作用（涉及单个配体和受体的相互作用），对Aβ聚集体无抑制作用；溶解度差和生物利用度低导致治疗剂量不足。随着纳米技术的发展，体外和体内条件下Cur分子的纳米颗粒形式可以解决上述问题。

图1 RCLs@CNPs调控小胶质细胞极化示意图（摘自Small ）

与单价相互作用相比，多价相互作用（涉及多个配体和受体的同时相互作用）对配体表现出更高的亲和力，广泛存在于识别和粘附过程等生物过程中。受多价效应的启发，将Cur分子自组装成无载体的纯Cur纳米颗粒（CNP）可能是应对上述挑战的一种有效选择。该研究中，CNPs表面暴露并提供多个Aβ结合位点，比游离Cur或载体辅助纳米药物的Aβ结合效应更强，对Aβ聚集表现出优异的抑制作用。更重要的是，自组装CNP具有纳米颗粒形成速率高、毒副作用小等优点。该研究发现CNP可以有效抑制Aβ聚集并进一步调节小胶质细胞从M1到M2的极化，并增强小胶质细胞的Aβ吞噬作用以去除Aβ。

为避免CNP与非靶蛋白在到达AD病变之前发生相互作用，使用活性氧（ROS）响应性心磷脂脂质体（RCL）负载CNP，得到RCLs@CNPs纳米颗粒。为解决口服或肠外给药血脑屏障（BBB）渗透性差的问题，采用鼻内给药，绕过BBB的嗅觉和三叉神经将RCLs@CNPs运输到大脑。更重要的是，鼻内给药具有易于自用、无创、起效快和脑生物利用度高等特点，成为中枢神经系统疾病给药的替代途径。在AD微环境中RCLs@CNPs响应氧化应激降解以释放CNP和心磷脂。与游离Cur相比，CNPs对Aβ聚集表现出更高的抑制作用，促进小胶质细胞极化为M2型。

随后，CNP被小胶质细胞吸收并进一步抑制小胶质细胞从M1到M2极化的TLR4/NF-κB通路。心磷脂最初是一种线粒体磷脂，当释放到细胞外时能够使小胶质细胞免疫功能障碍正常化，防止促炎因子的释放。结果显示，RCLs@CNPs减少了AD转基因小鼠的Aβ负荷，减轻了神经炎症，并改善了记忆缺陷。因此，通过细胞外促进Aβ聚集、细胞内抑制炎症相关途径，这种单一性纳米载药脂质体有效调节了M2型小胶质细胞极化，为AD治疗提供了一种可靠的新策略。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202405781