导读

主要组织相容性复合物（MHC）I类分子限制的新抗原被认为是诱导抗肿瘤免疫应答的主要抗原。临床观察到大约1/4肿瘤患者的原发病灶或转移病灶存在MHC-I类分子变异，影响新抗原递呈和免疫应答。

MHC-I类分子缺陷肿瘤包括MHC-I类分子、干扰素（IFN）反应通路基因、编码β2-微球蛋白（β2M）的B2M基因的失活突变等。

在这项研究中，作者在野生型和B2m −/−同基因小鼠的肿瘤生长过程中纵向分析肿瘤微环境，发现B2M缺陷小鼠的肿瘤微环境（TME）呈现“免疫荒漠化”，且MHC-I的缺失促进了对多种治疗干预措施如免疫治疗、化疗和放疗等的耐药性。既往报道白细胞介素-2（IL-2）细胞因子疗法可以通过促进免疫细胞的活化、扩增和存活来增强T细胞对肿瘤的浸润。然而，重组IL-2的血清半衰期短，需要频繁地以高剂量给药，这可能导致严重的毒性发生。

作者设计了一种脂质复合体配制的mRNA编码的IL-2，具有更长的血清半衰期，药物动力学特征良好。本研究发现，用长效mRNA编码的IL-2治疗有效地逆转了“免疫荒漠化”并恢复了免疫细胞浸润，增强炎症性TME，并且当与单克隆抗体/化疗联合使用时，可以克服对治疗的耐药性。出乎意料的是，这种疗法由IL2激活的CD8+T细胞分泌的IFNγ驱动，将巨噬细胞重编程为M1样表型，使得巨噬细胞交叉呈递肿瘤新抗原能力增强，恢复肿瘤新抗原特异性T细胞免疫，促进MHC-I缺陷肿瘤从“免疫荒漠化”向炎症性TME转变的巨大潜力，为治疗MHC-I缺陷肿瘤提供了新的机制见解和策略（Cancer Cell. 2024 Apr 8;42(4):568-582.e11. doi: 10.1016/ j.ccell.2024.02.013）。