近期的研究分析了免疫检查点抑制剂（ICI）联合（新）辅助化疗治疗早期乳腺癌。但关于这一联合治疗策略的最佳方法仍存在争论。

近日，西班牙巴塞罗那医院研究团队在JAMA Oncology发表了题为“Neoadjuvant Immune Checkpoint Inhibitors Plus Chemotherapy in Early Breast Cancer”的研究文章，通过荟萃分析系统地阐述了新辅助ICI疗法联合化疗与早期三阴性乳腺癌（TNBC）、早期PD-L1阳性/ERBB2阴性乳腺癌预后改善相关。鉴于新辅助ICI疗法的高效性和经济成本，研究团队建议未来研究可着重确定可从新辅助ICI治疗中获益的乳腺癌患者，以便临床决策。

免疫细胞表达的免疫检查点能够调节免疫激活的程度，适当的活性可以调控免疫活动，维持生物稳态。如果免疫检查点功能失常或过度激活，就会引起疾病产生。肿瘤细胞正是利用了免疫检查点作为“刹车系统”的特点，表达PD-L1等因子负向调节T细胞活化与增殖，从而实现免疫逃逸。应运而生的ICI疗法是通过阻断免疫检查点与其配体的结合来解除免疫抑制，从而激活免疫细胞发挥抗肿瘤作用。

ICI疗法最初在黑色素瘤^[1]等癌症中进行了评估，后来证实其在转移性TNBC中具有改善疗效的作用，并将新辅助ICI联合化疗扩展到了TNBC之外的乳腺癌亚型中，例如ERBB2+ HR+/ERBB2-表型。在该最新分析中，研究团队评估了跨分子表型早期乳腺癌（EBC）患者的新辅助ICI治疗与病理完全缓解(pCR)的关系，量化了pCR状态之外ICI治疗的生存益处，并估计了特定不良事件的发生率。

对不同乳腺癌表型的治疗效果

研究团队纳入了9项临床随机试验（PCTs）研究，共5114例早期乳腺癌（EBC）患者（2097例TNBC，1924例HR+/ERBB2-，1115例ERBB2+），其中2802例接受了新辅助ICI治疗，2312例未接受ICI治疗。

研究评估了全部患者的pCR指标，发现新辅助ICI治疗可提高TNBC的总pCR率（46.6%增至59.9%），其中PDL1+与PDL1-肿瘤的获益程度相近（图1）。HR+/ERBB2-肿瘤经新辅助ICI治疗后，总pCR率从14.8%提高到24.6%，并主要由PDL1+队列获益。ERBB2+肿瘤并未观察到新辅助ICI治疗的益处。

图1.不同乳腺癌表型接受新辅助ICI治疗的获益程度

对TNBC患者生存结局的影响

新辅助ICI治疗可改善TNBC患者的无病生存期（EFS），无论其是否达到pCR。

在达到pCR的TNBC患者中，研究团队将KEYNOTE-522^[2]和IMpassion031^[3]实验组的pCR患者与GeparNuevo和I-SPY2实验组的pCR患者进行了比较，发现新辅助ICI治疗改善了pCR患者的EFS，接受ICI治疗的患者5年EFS为92.0%，未接收ICI治疗的患者5年EFS为88.0%。

在具有残余病灶的患者队列中，接受和未接受新辅助ICI治疗的患者之间的EFS风险比为1.64。新辅助ICI辅助治疗表现出更好的EFS，接受ICI治疗的患者5年EFS为63.3%，未接受ICI治疗的患者EFS为56.1%。无论是pCR还是残留病灶患者，新辅助ICI治疗均未显示出数值上的改善（所有风险比均>1）。

ICI治疗提高了用药不良反应发生率

ICI治疗效果可能受到免疫治疗相关不良反应（irAEs）的影响，但是发生频率和严重程度各异，其中最常见的irAEs为疲劳、瘙痒、皮疹和腹泻^[4，5]。因此，研究团队探究了ICI治疗与不良反应（AE）发生率的相关性。

在新辅助治疗阶段，ICI治疗导致患者出现3级或更高级别AE的发生率增加9.5%；在接受和未接受ICI治疗的患者中，因AE停药的患者分别为20.4%和12.2%。最常见的AE包括恶心、疲劳和中性粒细胞减少症。

在接受ICI治疗的患者中，任何级别甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症的发生率分别为13.3%和6.1%，有10.3%的患者出现3级或更高级别的irAEs。

综上所述，该系统研究整合9项RCT数据评估了ICI联合新辅助化疗治疗早期乳腺癌的疗效与安全性，阐明了ICI治疗对患者pCR及其他指标的影响，并揭示ICI疗法对TNBC、HR+ PDL1+/ERBB2-患者有益，并具有可接受的安全性；而于ERBB2+患者而言无明显益处。考虑到与ICI相关的经济和毒性成本，未来的研究应优先确定最有可能从ICI联合新辅助化疗治疗中获益的患者。该研究为临床乳腺癌治疗决策提供了新的见解与依据。

原文链接：

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2822926

参考文献：

[1] Amaria  RN, Reddy  SM, Tawbi  HA,  et al.  Neoadjuvant immune checkpoint blockade in high-risk resectable melanoma.   Nat Med. 2018;24(11):1649-1654.

[2] Schmid  P, Cortes  J, Dent  R,  et al.  Pembrolizumab or placebo plus chemotherapy followed by pembrolizumab or placebo for early-stage TNBC: updated event-free survival results from the phase III KEYNOTE-522 Study.   Ann Oncol. 2023;34(suppl 2):S1257.

[3] Mittendorf  EA, Zhang  H, Barrios  CH,  et al.  Neoadjuvant atezolizumab in combination with sequential nab-paclitaxel and anthracycline-based chemotherapy versus placebo and chemotherapy in patients with early-stage triple-negative breast cancer (IMpassion031): a randomised, double-blind, phase 3 trial.   Lancet. 2020;396(10257):1090-1100.

[5] Khan Z,Hammer C,Guardino E,et al. Mechanisms of immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade: using germline genetics to develop a personalized approach[J]. Genome Med,2019,11(1):39.

[6] Wang Y,Zhou S,Yang F,et al. Treatment-related adverse events of PD-1 and PD-L1 inhibitors in clinical trials:a systematic review and meta-analysis[J]. JAMA Oncol,2019,5(7):1008-1019.