导读

在过去的十余年中，免疫检查点抑制剂 (ICIs) 的免疫治疗以及 BRAF 和 MEK 抑制剂的靶向治疗彻底改变了晚期黑色素瘤的药物治疗格局。目前免疫治疗和靶向治疗均为晚期黑色素瘤的一线推荐方案，所有患者在治疗前均应进行BRAF等基因的检测。BRAF 联合 MEK 抑制剂一线靶向治疗晚期黑色素瘤约30%原发耐药，约1/3的患者长期生存。晚期黑色素瘤患者大约55%存在PD-1抗体单药原发耐药，大约40%患者对PD-1抗体联合CTLA4抗体双免治疗原发耐药，对免疫治疗有效的患者在治疗过程中约25%患者发生继发耐药。本文对BRAF 和 MEK 抑制剂靶向治疗和/或免疫治疗失败的晚期黑色素瘤的后线治疗进行梳理。

后线治疗方案：1. PD(L)1抗体单药治疗失败：可选择纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、帕博利珠单抗联合低剂量伊匹木单抗和帕博利珠单抗联合仑伐替尼。纳武利尤单抗联合LAG抗体Relatlimab有效率仅12%。PD1抗体失败者大剂量IL-2治疗有效率21%，需要关注治疗相关毒性。T-VEC (溶瘤病毒)联合伊匹木单抗提高有效率，未能提高中位无进展生存期，可能更适合肿瘤负荷小的患者。2. BARF抑制剂耐药： PD-1抗体联合CTLA4抗体双免治疗后双靶治疗仍有良好的有效率和无进展生存。BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的双靶方案联合PD-(L)1抗体不提高有效率，但延长有效持续时间，可作为后线治疗选择。3. 晚期黑色素瘤伊匹木单抗治疗失败后单药PD-1抗体后线治疗有效率约20%，中位无进展生存期为3-4个月，中位总生存期为13-22个月。4. 免疫治疗和靶向治疗均失败可选择肿瘤浸润淋巴细胞治疗，目前价格昂贵。 5.泛瘤种治疗：部分少见和罕见靶点如C-KIT、NRAS、ROS1和NTRK的靶向治疗有一定疗效，应重视晚期黑色素瘤的基因检测。6. 化疗：后线化疗有效率较低，总生存时间有限， 可选药物包括氮烯咪胺、替莫唑胺、紫杉醇、白蛋白结合性紫杉醇、铂类和长春新碱等。