摘 要

目的  探究遗忘型轻度认知功能障碍（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）患者的脑灌注与听觉认知能力的相关性。

方法  以2022年7月至2023年9月北京友谊医院记忆门诊就诊的aMCI患者作为研究对象，并纳入性别和年龄与患者匹配的健康对照者进行对比研究。所有受试者使用3.0 T MRI进行动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）扫描，并且采用汉语“重复-回忆”言语认知功能测试（repeat-recall test，RRT）评估听觉认知能力，分析脑血流量（cerebral blood flow，CBF）改变和听觉认知能力的相关性。

结果  共纳入26例aMCI患者（aMCI组）和32名健康对照者（对照组）。不论高低语境和信噪比（signal to noise ratio, SNR）大小，aMCI组的听觉认知能力较对照组均下降，差异有统计学意义（P<0.01）。aMCI组左侧顶下小叶标准化CBF值较对照组明显减低（0.921±0.234 vs. 1.247±0.076），差异存在统计学意义（P<0.001）。相关性分析发现，aMCI组左侧顶下小叶标准化CBF值与在低语境条件-5 dB信噪比下的听觉认知能力相关（r=0.857，P<0.001）。

结论  aMCI患者左侧顶下小叶的CBF下降可能与听觉认知损害具有一定的相关性。

关键词 

认知功能障碍；遗忘型；脑血流量；听觉中枢功能障碍；听觉认知能力评估；磁共振脑灌注成像；动脉自旋标记；重复-回忆检查

近年研究表明听觉认知功能障碍是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）早期、突出和特异的表现^[1]。国内研究进行了听觉认知能力的评估及工具开发，“重复-回忆”检查（repeat-recall test，RRT）^[2]的测试材料及范式可评估听觉认知功能，具有良好的准则效度及区分效度^[3]。遗忘型轻度认知功能障碍（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）是AD临床前阶段，研究发现aMCI时期脑血流量（cerebral blood flow，CBF）存在异常^[4]，这可能与神经血管耦合单元——脑微血管和神经元活动相关^[5]。动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）磁共振灌注成像技术可以定量分析脑血流量，不需注射造影剂，具有非侵袭性、操作性好的优势^[6]。本研究利用RRT范式针对aMCI患者开展听觉认知功能评估，以及利用ASL技术评估其CBF，分析听觉认知能力和CBF的相关性，探讨其可能的影响机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入2022年7月至2023年9月在首都医科大学附属北京友谊医院神经内科记忆门诊就诊，以记忆力下降为主诉的疑似MCI的患者。aMCI患者（aMCI组）的纳入标准^[7-8]：①符合2004年Petersen制定的aMCI诊断标准^[9]，即患者主诉或家属证实其主观记忆力下降，与患者年龄不相符的记忆力损害客观证据，简易智力状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）>24分，临床痴呆评分（clinical dementia rating, CDR）为0.5分；②Hachinski缺血量表评分≤4分；③总体衰退量表（global deterioration scale，GDS）评分≤10分；④年龄60~85岁，小学四年级及以上学历。排除标准：①存在导致听力损害的其他疾病；②患有AD及其他类型痴呆；③存在神经系统其他退行性病变、脑外伤、癫痫、肿瘤、感染所致的认知功能障碍；④存在内分泌代谢疾病所致的认知功能障碍；⑤存在严重的心血管、肝、肺、肾、造血系统等疾病所致的认知功能障碍；⑥存在酒精、毒品、精神活性药物所致的认知功能障碍；⑦存在其他物理、化学因素所致的认知功能障碍或痴呆。

在社区招募认知功能正常老年人作为对照组。对照组入选标准：①存在独立行为能力，神经系统功能检查正常；②MMSE评分≥27分；③性别、年龄、受教育年限、较好耳听力阈值等与aMCI组患者相匹配。排除标准同aMCI组。

所有受试者于研究开始前签署知情同意书。本研究经首都医科大学附属北京友谊医院伦理委员会批准（批准号：2022-P2-037-01）。

1.2 听力测定 针对每名受试者检测两个耳朵的纯音听阈，阈值计算为500 Hz、1000 Hz、2000 Hz和4000 Hz下听阈值的平均值。参考WHO 2021版听力损伤分级标准^[10]，阈值较低的是较好耳。该阈值测定主要目的是对较好耳进行无差异性匹配，也可以辅助预估做RRT时给予的声强大小。

1.3 听觉认知能力评估 利用中文RRT软件^[2-3]针对每例受试者进行听觉认知能力的评估。

RRT软件分别用两种语境语句、在三种不同信噪比（signal to noise ratio, SNR）背景条件下检测。①检测语句分为高语境语句（high context，HC）和低语境语句（low context, LC）：HC以陈述句、祈使句、疑问句为主，力求语句内容贴近生活，简单易懂；LC具备基本的语法结构，但不具有语意，相对有一定难度。②背景条件：语音材料在双人谈话噪声（Babble噪声）下或在安静条件下呈现，Babble噪声和语音刺激均通过同一个前置扬声器（Yamaha HS7）进行播放，改变噪声水平以产生-5 dB、0、+5 dB的SNR条件。

测试在一个标准的声场中进行。RRT范式共有6个句子（含20个关键词），句子或在安静环境中，或在某一SNR条件下呈现。在重复阶段，要求受试者在听到每一句话之后进行重复，并记住这些句子以备之后的回忆。每个句子间隔10 s，为受试者重复句子的短暂缓冲期。6个句子全部播放完后，受试者需要等待15 s，然后按照任意顺序回忆所听到的句子或关键词。回忆时间限制为1 min，如果受试者表示无法回忆起更多内容时也可以随时停止。只有在重复阶段正确重复的关键词才会在回忆阶段记分。1 min内6个句子中20个关键词正确回忆的百分比例，即为听觉认知能力评估的赋值^[11]。

1.4 脑灌注ASL图像采集^［12］ 所有受试者在GE 750W 3.0T MR扫描仪（通用电气，美国威斯康星州密尔沃基）采集脑灌注ASL图像。用耳塞以及泡沫衬垫减少扫描仪噪声影响和头部运动，要求受试者闭上眼睛、避免想任何事情。采集结构图像使用脑体积序列：回声时间（echo time，TE）2.8 ms，反转时间（inversion time，TI）450 ms，重复时间（repetition time，TR）7.5 ms，翻转角度（flip angle，FA）为15°，切片厚度1 mm，矩阵256×256，视场（field of view，FOV）为256 mm×256 mm。采用3D-pcASL序列扫描脑灌注数据：TE为10.7 ms，TR为5313 ms，切片厚度4 mm，标签后延迟（post label delay，PLD）为2525 ms，FA为111°，FOV为240 mm×240 mm，平面分辨率为3.37 mm×3.37mm。ASL的采集时间4 min左右。

1.5 图像处理过程^［13］ 在AW4.6工作站中，将对照图像和标签图像成对相减得到ASL差异图像，从ASL差异图像中获得CBF图。使用SPM8软件将所有患者和对照者的CBF图共同登记到蒙特利尔神经研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）空间。将每个体素的CBF除以整个大脑的平均CBF来对其进行标准化^[14]。最后使用半宽全高（full width at half maxima，FWHM）为8 mm×8 mm×8 mm的高斯核对图像进行平滑处理。

1.6 统计学方法 采用SPSS 25.0对数据进行统计分析。年龄、受教育年限、较好耳纯音测听、MMSE评分、脑灌注标准化CBF值正态分布，采用均数±标准差（±s）描述，两组比较采用独立样本t检验。不同语境下的听觉认知能力评分非正态分布，采用中位数（下四分位数，上四分位数）[M（Q_L，Q_U）]描述，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。采用Spearman相关分析听觉认知能力与脑灌注CBF值之间的相关性。检验水准α=0.05，双侧检验。利用GraphPad Prism 9软件绘制散点图。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共入组aMCI组26例患者及对照组32名健康对照者。两组性别、年龄、受教育年限、较好耳纯音测听阈值方面比较，差异无统计学意义（P>0.05）。aMCI组较对照组MMSE评分差异有统计学意义（t=-10.634，P<0.01）。见表1。

表1   aMCI组和对照组的一般临床资料Tab.1   General clinical data of aMCI group and control group

2.2 aMCI组和对照组听觉认知功能的差异 不论高低语境和SNR大小，aMCI组的听觉认知能力与对照组相比均下降，差异有统计学意义（P<0.01）。见表2、图1。

表2   aMCI组和对照组在不同语境和信噪比下的听觉认知能力比较Tab.2   Comparison of auditory cognitive abilities between the aMCI group and control group

注：SNR，为信噪比。

图1   aMCI组和对照组在不同测试条件下的听觉认知能力Fig.1   Auditory cognitive ability of aMCI and control group under different test conditions

2.3 aMCI和对照组组间标准化CBF分析 aMCI组左侧顶下小叶标准化CBF值较对照组显著减低（0.921±0.234 vs. 1.247±0.076），差异存在统计学意义（t=-3.67，P<0.001）（MNI峰坐标：x=-38，y=-64，z=32；T峰值6.986，团块大小528）。见图2。

图2   aMCI和对照组组间CBF定量评估的差异区域分析 　A. 冠注面；B. 矢状面；C.大脑皮质面。aMCI组较对照组CBF值相比较，淡蓝色簇为左侧顶下小叶显著差异区域。Fig.2   Regional analysis of differences in quantitative evaluation of CBF between aMCI group and control group

2.4 CBF标准化值与听觉认知能力相关性 相关性分析发现，aMCI组左侧顶下小叶CBF标准化值与在低语境条件-5 dB SNR下的听觉认知能力正相关（r=0.857，P<0.001），与其他条件下听觉认知功能无统计学相关性（P>0.05）。见图3。

图3   aMCI患者的CBF标准化值与听觉认知能力之间的相关性 　-5L 为-5dB SNR、低语境条件。Fig.3   The correlation between standardized CBF and auditory cognitive ability in aMCI patients

3 讨论

研究发现AD患者中枢性听觉加工障碍在疾病诊断10余年前就已经出现，但是听觉中枢神经通路损伤的机制还不清楚^[15]。WANG等^[16]研究发现双耳听觉整合加工障碍是AD病程早期的一个显著感知觉损害，明确了其在AD早期预警诊断的价值。AD患者早期出现的听觉损害可能加重言语听理解障碍，进一步会造成患者社交孤立和回避，认知功能障碍严重程度逐步加深^[17]。这些发现支持了一个假设，即双耳加工缺陷的神经损伤可能会加剧认知功能障碍，这可能成为早期识别AD的生物学标志物和AD治疗靶点^[18]。

听觉认知严格依赖听觉皮质的神经元编码及其连接网络，即“听觉脑”^[19]。近年来“听觉脑”被证明在认知功能障碍和听力损伤之间起着关键的联系作用^[20]。听力损伤和痴呆的病理生理机制可能存在“外周听力损害-听觉认知变化-一般认知功能变化-潜在的神经退行性病理变化”的紧密关系^[21-22]。可见加强AD早期听觉认知功能的评估较为重要。本研究证实aMCI组相比较对照组在不同语境下均存在听觉认知能力的显著下降，这也在一定程度上佐证了AD早期就已发生中枢性听觉加工障碍，肯定了“听觉脑”在神经退行性疾病早期的作用。

研究表明CBF灌注的变化可能参与老年人认知功能损害的发病机制^[23-24]。这可能与神经血管耦合单元相关，即脑血流可能参与或影响局部微环境的神经元活动和代谢^[25]。近年证据表明MCI患者早期存在CBF灌注的变化，该变化可能与认知功能障碍的进展程度相关^[26]。既往关于ASL研究表明AD患者早期的脑血流低灌注区分布并不一致^[27]，CBF减低的区域主要集中在后扣带回、颞顶叶、楔前叶、海马等区域，MCI患者主要以后扣带皮质、内侧顶叶区域CBF降低相对明显^[28-29]。本研究发现，aMCI组与对照组相比，左侧顶下小叶标准化CBF值明显降低，与先前研究结果有一定的一致性，这可能因为内侧额顶叶默认网络区域与认知控制和注意过程的控制有关^[9]。另外为了探讨aMCI患者听觉认知损害可能的作用机制，本研究发现在低语境-5 dB的SNR条件下，aMCI组左侧顶下小叶的标准化CBF值与听觉认知能力存在相关关系。这表明听觉认知功能降低可能与局部区域的脑血流灌注相关^[30]，可能脑血流降低导致参与编码的听觉脑神经网络受到影响^[30-31]，或者听神经通路的代谢降低，组织缺氧缺血促进神经元细胞凋亡等^[32]。

以往国内的研究多注重aMCI的总体认知功能缺陷，而较少研究听觉认知能力的评估及其作用机制。本研究聚焦于听觉认知功能和脑血流灌注的相关性分析，为进一步探究AD的早期中枢性听觉感觉障碍及其机制奠定一定的基础。同时本研究也存在一些局限性。首先，本研究采用的听觉认知功能评估方法较为主观，需要受试者对评分规则有充分的理解，而aMCI患者可能会存在较难理解的情况，未来可以用客观方法对本研究得出的结果进一步验证。其次，本研究的样本量较小，aMCI可进一步分为单域aMCI（损害局限于记忆域），或多域aMCI（损害出现于记忆和至少一个其他认知域），之后可以扩大样本量并细化分组，评估不同类型认知功能障碍（如血管性痴呆导致的MCI、其他变性病导致MCI等）患者的听觉认知能力和脑血流灌注的相关性。

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DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2024.05.005