据统计，中国60岁以上人群中有983万阿尔茨海默病（AD）患者。当前国际趋势是将诊断与干预窗口前移，即关注AD临床前期阶段。在此阶段，患者临床症状尚不严重，但神经病理改变已经开始形成，若能及时干预则有机会延缓甚至终止进展到痴呆阶段。

β-淀粉样蛋白（Aβ）或Tau是AD重要病理特征，也是诊断AD的重要生物标记物，经典方式是通过脑脊液（CSF）检测或PET扫描，但这两种方式因有创性、可用性等原因在临床普及上存在一定局限性。因此，开发更多简单有效的AD血液生物标记物检测方式，对于临床开展AD初级保健和二级保健是非常必要的。血浆磷酸化Tau-217蛋白（P-Tau217）、P-tau181等是具有潜力的诊断标记物，相关研究显示，当Aβ病理发生细微变化时，CSF中的P-Tau217、P-tau181水平会在临床前阶段早期显著增加，可准确区分Aβ阳性和Aβ阴性的认知正常个体。

近日，《美国医学会杂志》（JAMA）及其子刊JAMA Neurology接连发表了P-Tau217、P-tau181等诊断标记物在预测认知功能障碍、AD等神经功能障碍疾病方面的作用3项重磅研究，对临床干预和延缓AD具有一定参考价值。

Aβ42/Aβ40和P-Tau217是临床早期诊断AD的重要方式

多个研究团队发现，淀粉样蛋白Aβ42/Aβ40（APS2）和P-Tau217的AD诊断准确性均较高且无明显差异，准确率范围在88%~92%，是临床早期诊断AD的重要方式，特别有益于协助初级保健医生临床诊断。

截图来源：JAMA

这项研究纳入因出现认知关症状而接受临床干预的患者1213例并进行分组，两组患者无交叉重复，且均采集一次血浆，单次组收集齐全所有参与者血浆后分析，每2周定期分析组则是收集到一批参与者血浆后即分析，而后再收集一批再分析。

• 单次血浆分析（下简称“单次组”）：2020年2月至2022年10月入组参与者，其中初级保健队列入组307例，二级保健队列入组300例。

• 前瞻性，每两周一次血浆分析（下简称“每2周定期分析组”）：2022年10月至2023年10月入组的参与者，其中初级保健队列入组208例，二级保健队列入组398例。每2周定期分析组的设计主要是为了更真实地反应真实世界情况。

研究人员对所有入组参与者进行了认知功能测试和评估，结果显示23%存在主观功能认知下降、44%有轻度认知功能障碍、33%存在痴呆。

研究主要结局为通过Aβ42/Aβ40比值和P-Tau217确认的AD病理变化，从结果来看，在初级保健和二级保健队列中，分别有近50%的参与者存在AD病理变化。四个队列的诊断准确性均较高，范围在88%~92%。

此外，若以诊断AD作为结局来看，无论是初级保健医生还是AD专家，使用Aβ42/Aβ40和P-Tau217的对整体人群的诊断准确率均高于无生物标记物诊断方式，且Aβ42/Aβ40和P-Tau217的准确率无显著差异。

准确诊断AD是非常具有挑战性的，特别是在初级保健中，在单克隆抗体靶向降低大脑淀粉样蛋白的整体趋势下，若能有可靠的血液检查方式帮助初级保健医生进行早期准确诊断，可有效将干预和治疗提前，对患者大有裨益。

P-Tau217和Aβ42/Aβ40联合，可预测Aβ积累人群的Aβ病理学发展

另一项发表于JAMA Neurology的研究也证实了P-Tau217在预测AD相关Aβ病理学变化的能力。

截图来源：JAMA Neurology

该研究纳入3个独立队列的参与者，分别为BioFINDER-2队列（495例）、Knight ADRC队列（283例）和BioFINDER-1队列（205例），所有参与者均存在脑Aβ水平较低且Aβ蓄积风险较高，但认知功能未受损的情况。

研究结果显示，结合P-Tau217和Aβ42/Aβ40联合生物标记物，可用于预测Aβ蓄积人群的Aβ病理学发展，可能有助于筛选未来需一级干预的参与者。

中年时期Aβ42/Aβ40和P-tau181与老年痴呆存在显著相关性

除了P-Tau217外，血浆磷酸化Tau-181蛋白（P-tau181）也被认为是AD特异性标记物，那么随着年龄的增长，P-tau181会有何种变化？其变化是否与全因痴呆有关联呢？

发表于JAMA的另一项重磅研究带来了答案，研究显示，中年时期的AD特异性标记物（Aβ42/Aβ40和P-tau181）与老年痴呆存在显著相关性。

截图来源：JAMA

这项回顾性分析纳入了1525例成人参与者，研究人员对中年期（1991~1995年，平均年龄58岁）和老年期（2011~2013年，平均年龄76.0岁）的血液样本进行相关生物标记物检测，包括Aβ42/Aβ40、P-tau181、神经纤维丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP），并评估中年风险因素，如高血压、糖尿病、血脂、冠心病、吸烟、体力活动等与生物标记物随时间变化的相关性。

所有参与者中，女性占比59.9%，共有16.5%（252例）参与者罹患痴呆。研究人员观察到，随着年龄的增长（从中年期到晚年期），Aβ42/Aβ40比值降低、P-tau181、NfL和GFAP水平升高，且若参与者携带有载脂蛋白Eε4（APOEε4）等位基因，则上述生物标记物变化幅度更大。

危险因素与生物标记物的关系方面，从中年期到晚年期：高血压、糖尿病参与者生物标记物水平变化幅度更大。中年期胆固醇水平、冠心病、吸烟和体力活动与生物标记物水平相关性，没有统计学显著性。

此外，研究人员还发现中年期较低的Aβ42/Aβ40和较高的P-tau181与全因痴呆存在显著相关性：

• Aβ42/Aβ40：Aβ42/Aβ40变化每增加1个标准差，全因痴呆风险增加11%（HR/1-SD=1.11，95%CI：1.02~1.21）；

• P-tau181：P-tau181变化每增加1个标准差，全因痴呆风险增加15%（HR/1-SD=1.15，95%CI：1.06~1.25）；

而晚年期所有血浆生物标记物均与晚年期痴呆存在统计学相关性，特别是NfL显示出最大相关性（HR/1-SD=1.92，95%CI：1.72~2.14）。

总之，该研究发现，从中年期到晚年期血浆生物标记物水平有所变化，且中年期AD特异性标记物（Aβ42/Aβ40和P-tau181）与晚期全因痴呆风险相关。高血压和糖尿病等潜在可改变风险因素与这些生物标记物变化有关。

JAMA发表的同期社论指出：“Aβ会在AD发病前15~20年内不断积累，而随着AD风险检测的准确性提高，若还能有新的治疗方法出现，将大大延迟疾病的进展。该研究观察到了非常重要的现象，即在痴呆发生的前20年，我们就已经可以检测到AD特异性生物标记物水平升高，但当前生物标记物的预测性低于基于人口统计学的预测水平，仍有提升空间，未来还需要继续探索更可靠的生物标记物，以提高临床前AD的预测准确性”。

参考资料

[1]Palmqvist S, Tideman P, Mattsson-Carlgren N, et al. Blood Biomarkers to Detect Alzheimer Disease in Primary Care and Secondary Care. JAMA. Published online July 28, 2024. doi:10.1001/jama.2024.13855

[2]Janelidze S, Barthélemy NR, Salvadó G, et al. Plasma Phosphorylated Tau 217 and Aβ42/40 to Predict Early Brain Aβ Accumulation in People Without Cognitive Impairment. JAMA Neurol. Published online July 28, 2024. doi:10.1001/jamaneurol.2024.2619

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[4] Salloway S, Rowe C, Burns JM. Are Blood Tests for Alzheimer Disease Ready for Prime Time? JAMA. Published online July 28, 2024. doi:10.1001/jama.2024.12814