阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种起病隐匿、进行性发展的神经退行性疾病，其特征性病理变化为大脑皮层的淀粉样斑块沉积和神经纤维缠结。家族性阿尔茨海默病（Familial Alzheimer's disease, FAD）是AD的一种特殊形式，通常由特定基因的突变引起。

来自中国上海交通大学医学院附属瑞金医院的Gang Wang、复旦大学药学院的Wei Fu和武汉大学附属人民医院的 Zhentao Zhang等教授团队在本刊发表了题为“E674Q (Shanghai APP mutant), a novel amyloid precursor protein mutation, in familial late-onset Alzheimer’s disease”的研究论文，该研究首次鉴定了淀粉前体蛋白（Amyloid precursor protein, APP）基因的一种新的错义突变E674Q，并探讨了其在家族性晚发型阿尔茨海默病（LOAD）中的潜在病理作用。

1. E674Q突变的发现与预测分析

研究团队在一位表现为典型晚发型AD的中国患者中发现了一种新的APP基因错义突变——exon16: c.2020G > C: p. E674Q。E674Q可能是一种影响β-分泌酶切割的致病性基因突变分泌酶切割位点（图1A、1B）。

图1.  APP E674Q （原文中Figure 2）。

2. E674Q突变促进BACE1介导的APP处理和β淀粉样蛋白（Aβ）的产生

通过体外实验，研究团队发现E674Q突变显著促进了BACE1对APP的切割作用，导致C99和C83片段的产生显著增多，这与已经广泛研究的瑞典突变（KM670/671NL，SWE）相当（图2A、2B）。

进一步的实验表明，过表达E674Q突变的细胞中Aβ40和Aβ42的浓度显著增加，表明该突变可能促进BACE1介导的APP处理和Aβ产生，从而在阿尔茨海默病的发展中发挥促进作用（（图2D、2H）。

3. E674Q突变在体内的病理效应

研究团队通过腺病毒介导的方法将人类E674Q突变型APP基因在两个月大的C57Bl/6 J小鼠的海马区表达。实验结果显示，这些小鼠展现出了学习行为的损害以及大脑中病理变化的累积，这些迹象表明E674Q突变可能具有与著名的瑞典突变相近的病理效应，从而为阿尔茨海默病的发病机制提供了新的线索（图2I–O）。    

图2. E674Q突变在体内外均促进了BACE1对APP的切割裂解（原文中Figure 5）。

该研究表明，E674Q突变是家族性晚发型阿尔茨海默病的一个新发现的致病突变，其通过促进BACE1介导的APP切割和Aβ产生，增加了AD的发病风险。这项研究不仅为理解家族性晚发型阿尔茨海默病的分子机制提供了新的见解，也为未来的治疗策略提供了潜在的靶点。    

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304223001277

引用这篇文章：

Zhang Y, Xie X, Chen B, et al. E674Q (Shanghai APP mutant), a novel amyloid precursor protein mutation, in familial late-onset Alzheimer’s disease. Genes Dis. 2024;11(2):1022-1034.