身材矮小的特征是身高(或长度)低于相同种族、地区、年龄和性别的个体在相似生长环境下的平均水平两个标准差(-2SD);它是最常见的儿科内分泌疾病表型之一(发病率= 2%)。严重身材矮小的儿童往往面临心理健康挑战以及各种发展、教育和社会问题。生长过程是复杂的，受多种因素影响，包括遗传、激素、营养和环境。虽然遗传因素在决定个体身高方面起着主要作用，占变异的80%，但这些遗传因素的很大一部分(估计在60%-80%)仍未被确定。近年来，全基因组关联分析(genome-wide association study, GWAS)为研究身高的遗传基础提供了新的思路。

2014年，美国最大的人类遗传研究(GIANT)对253288个样本进行了研究，研究人员在423个基因区域发现了697个与身高相关的单核苷酸多态性(snp)。这些微活性基因中常见变异的累积效应可以解释20%的种群身高变异。然而，单基因的致病突变会显著影响身高。分子技术的进步导致了各种基因检测技术的发展和应用，以研究矮小的病因。虽然经典的Sanger测序既费时又费力，但全外显子组测序(WES)对矮小患者的诊断率很高。

然而，基于外显子组测序进行矮个子遗传评价的数据和研究有限，受到区域和民族因素的制约，需要进一步进行大规模调查。WES的海量数据分析和报告解读对科研应用和临床实践提出了新的挑战。1985年引入的重组人类生长激素(rhGH)疗法为治疗身材矮小的儿童带来了希望。然而，通过长期的临床观察和国内外广泛的临床数据分析，rhGH治疗的有效性在个体之间存在显著差异。虽然rhGH治疗已被推荐用于某些综合征的患者，如Turner综合征、Prader-Willi综合征和Noonan综合征，但其对许多其他综合征性矮个子的疗效仍不确定。因此，在探索儿童矮小的遗传病因的过程中，研究是否存在与rhGH治疗疗效相关的遗传变异，评估不同致病基因在rhGH治疗敏感性中的作用至关重要。这些发现将作为基于基因型的个性化治疗的基础，促进未来的精准医疗。

在这项研究中，我们收集了98例身高SDS≤- 2.5且病因不明的中国患者的样本，使用WES进行分析。我们进行了全面的分析，包括临床表现、放射检查、变异解释、病理生理和对rhGH治疗的反应。这项工作描述了基因突变分析在矮身材患者中的发现;因此，它为目前对矮小儿童的病因和对rhGH治疗的反应的理解提供了见解。

方法:回顾性研究对2017年至2021年招募的98名病因不明的中国矮个子(身高SDS≤- 2.5)儿童进行调查。对这些患者进行全外显子组测序(WES)以确定潜在的遗传病因。回顾性回顾临床资料，以评估鉴定突变的致病性。此外，31名患者同意并接受重组人生长激素(rhGH)治疗12个月。rhGH治疗的短期效果评估不同病因的矮身材患者。

研究对象流程图

98例矮小不同表型患者的诊断率

WES结果与分子诊断相关

HtSDS分布及相应的诊断产率。在每个条形图旁边，分母表示案件总数(用灰色和黑色矩形表示)，分子表示对应于给定HtSDS范围的已解决案件(用灰色矩形表示)。

一些临床因素具有比值比(ORs)和置信区间(CIs)的森林图