常染色体显性多囊肝病（ADPLD）是一种以肝脏中大量囊性病变为特征的疾病。患者可能出现腹痛、胃食管反流和恶心等症状，严重时可能出现囊肿内出血、感染和破裂等并发症。囊肿来源于胆管上皮细胞，其发展及扩张与胆管板畸形相关，表现为胆管上皮细胞过度增殖、极性紊乱以及初级纤毛的结构和功能异常。尽管已有多个基因被证实与ADPLD相关，但其确切病因仍不明确。

BBS4基因与初级纤毛的形成相关，其突变导致罕见的常染色体隐性遗传病Bardet-Biedl综合征。目前，BBS4基因在ADPLD中的作用尚未报道。

海军医科大学长征医院Weifen Xie教授团队联合南通大学附属医院Cuihua Lu教授团队在本刊上发表了一篇题为“A BBS4 mutation causes autosomal dominant polycystic liver disease”的研究快讯。通过对5个受ADPLD影响的中国家庭进行全外显子组测序，研究团队发现了一个与ADPLD密切相关的BBS4基因突变，并借助动物模型进一步研究了BBS4缺失对肝脏功能的影响。主要发现：

1. BBS4突变与ADPLD的关联

研究团队通过对ADPLD患者家庭全外显子组测序，发现了一个导致BBS4蛋白质C端功能受损的基因突变（图1A）。携带这一突变的家庭成员发病较早，暗示BBS4基因与ADPLD存在潜在关联。Sanger测序进一步证实了该基因的突变（图1A）。这一发现对于理解ADPLD的遗传异质性具有重要意义，为进一步研究提供了依据。

图1. 本研究的临床资料和功能研究

2. BBS4缺失导致肝脏囊性病变

为了验证BBS4基因的作用，研究团队构建了BBS4肝脏特异性敲除小鼠（BBS4LKO）。实验结果显示，这些敲除BBS4的模型小鼠在10个月时开始出现肝脏囊性病变，而对照组小鼠未观察到类似症状（图1B）。病理学检查显示BBS4LKO小鼠的肝脏中存在胆管增生和异常扩张，进一步证实了BBS4缺失与肝脏囊性病变的关联。

3. BBS4缺失影响胆管细胞极性和增殖

研究团队发现，BBS4LKO小鼠的囊壁内皮细胞中不存在初级纤毛（图1D）。此外， BBS4LKO小鼠的胆管细胞极性发生异常（图1E、F），增殖速度显著提高。这些异常与肝脏囊性病变的形成密切相关。

这项研究首次揭示了BBS4基因突变与ADPLD之间的潜在关联，并通过动物模型验证了BBS4缺失对肝脏功能的影响。这一发现不仅对理解ADPLD的遗传学机制具有重要意义，也为未来的治疗策略开发提供了新的方向。BBS4基因在肝脏囊性病变的形成和发展中的关键作用为ADPLD的诊断和治疗提供了新的潜在目标。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304223001083

引用这篇文章：

Cui Y, Xu W, Liu J, et al. A BBS4 mutation causes autosomal dominant polycystic liver disease. Genes Dis. 2024;11(1):72-75.