糖尿病患者罹患动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险较高。而在糖尿病患者尤其是2型糖尿病患者中，血脂异常的患病率明显高于非糖尿病人群，其中血脂异常是ASCVD发生、发展和恶化的首要危险因素。目前临床上仍缺乏针对糖尿病致动脉粥样硬化血脂异常的有效降脂疗法。

在过去的10年中，脂质学领域已经开发出多种新一代疗法，其中大多数疗法或可使糖尿病患者受益。发表于Diabetologia的一篇综述，旨在评估针对脂蛋白代谢的新一代疗法在糖尿病患者中的疗效等。

截图来源：Diabetologia

主要针对低密度脂蛋白胆固醇的治疗

1. 靶向PCSK9的疗法

过去20年，临床中已开发出几种PCSK9抑制剂，这些疗法在降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，通常被称为“坏胆固醇”，是ASCVD的重要致病因素）和心血管风险方面非常有效，且耐受性良好。

• 两种靶向PCSK9的单克隆抗体（包括alirocumab和依洛尤单抗）是有效的降脂药物，可将LDL-C降低50%~65%，将甘油三酯降低15%~17%，将非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低50%~54%。一项研究显示，与非糖尿病人群相比，糖尿病患者采用依洛尤单抗治疗在降低主要终点（心血管死亡、心肌梗死、中风、因不稳定型心绞痛或冠状动脉血运重建而入院的复合终点）方面表现出了相似的疗效（RR分别为0.83和0.87）。另一项研究显示，在中位随访2.8年期间，alirocumab在糖尿病患者、糖尿病前期患者和非糖尿病患者中降低心血管事件（如冠心病、非致死性心肌梗死、致死性或非致死性缺血性卒中或不稳定型心绞痛）同样有效。此外，这两种疗法均与新发糖尿病无关，且不会影响包括血糖正常、糖尿病前期或糖尿病者在内的糖化血红蛋白（HbA_1c）等水平。

• 英克司兰钠注射液（inclisiran，以下简称“英克司兰”）是一种靶向PCSK9的小干扰RNA（siRNA），可抑制PCSK9的合成，作用时间长，给药方便（1年2次皮下注射）。对2期ORION-1研究的事后分析表明，无论患者糖尿病状态如何，采用inclisiran治疗均可降低LDL-C。此外，ORION-3研究共纳入382例受试者，其中87例患有糖尿病，研究结果显示，采用inclisiran治疗的4年内，LDL-C持续降低（平均LDL-C降低44.2%）。

2. 针对ATP-柠檬酸裂解酶的治疗

Bempedoic acid是一种口服、每日一次的ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂。对4项3期试验的汇总分析显示，采用bempedoic acid治疗，可将糖尿病患者的LDL-C水平降低17.4%~28.5%。此外CLEAR Outcomes试验结果显示，bempedoic acid可降低他汀不耐受、心血管疾病高风险人群的发病风险。

一项汇总分析共涉及3621例受试者，其中678例患有糖尿病，研究结果显示，中位时间1年时，bempedoic acid治疗将LDL-C降低了17.4%~28.5%。此外，在对该试验进行事后分析时发现，与安慰剂相比，bempedoic acid治疗将糖尿病患者的HbA_1c略微但显著降低了0.12%，将糖尿病前期患者的HbA_1c降低了0.06%。与安慰剂组相比，bempedoic acid组的正常血糖人群或糖尿病前期人群的新发糖尿病年发生率没有增加（分别为0.3% vs. 0.8%和4.7% vs. 5.9%）。 

主要针对甘油三酯/HDL-C的治疗

1. ω-3脂肪酸

ω-3脂肪酸是人体必需的多不饱和脂肪酸，指主要含二十碳五烯酸（EPA）和/或二十二碳六稀酸（DHA）的鱼油制剂。二十碳五烯酸乙酯（IPE）是乙酯化的EPA。EPA和DHA主要来源于海洋中的鱼类、磷虾和鱿鱼等。该综述指出，采用ω-3脂肪酸（2~4 g/天）可以降低甘油三酯水平。此外，对于目前接受他汀类药物治疗后、甘油三酯水平仍在1.5 mmol/L~5.6 mmol/L之间的高危个体，服用IPE 4 g/d可以降低心血管风险。一项荟萃分析纳入77917例接受DHA和EPA治疗的患者，结果显示，DHA和EPA治疗策略对死亡率和心血管事件（包括糖尿病亚组）没有影响。

2. 针对ApoC3的治疗

ApoC3目前被认为是TRL代谢的关键调节因子。且糖尿病患者的高血糖与ApoC3水平升高有关。Volanesorsen是一种靶向肝脏ApoC3的反义寡核苷酸。BROADEN 2/3期试验纳入患有家族性部分脂肪营养不良并伴有高甘油三酯血症和糖尿病的个体，研究显示，从基线至第3个月，volanesorsen治疗将平均甘油三酯水平降低了88%。

Olezarsen为靶向APOC3 mRNA的反义寡核苷酸，可每月皮下注射一次。一项研究纳入了114例患有或已确诊心血管疾病风险高（67.5%患有2型糖尿病）且空腹血清甘油三酯水平为2.26~5.65 mmol/L的个体。使用olezarsen治疗后，甘油三酯平均百分比从基线降低23%~60%。在每个olezarsen剂量组（每4周10或50 mg、每2周15 mg或每周10 mg）中，HDL-C均显著增加（从12%增加到42%），非HDL-C显著下降（从-15%到-24%），载脂蛋白B（ApoB）显著下降（从-10%到-16%）。

3. 靶向血管生成素样蛋白3的治疗

血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）是通过抑制脂蛋白脂酶活性而调控极低密度脂蛋白代谢的关键蛋白。ARO-ANG3是一款通过皮下注射、靶向ANGPTL3 mRNA的RNAi疗法。既往有研究主要评估了ARO-ANG3单剂和重复剂量给药（试验第1天和第29天分别给药）的疗效及安全性。研究结果显示，该药物耐受性良好，可显著降低受试者的甘油三酯和非HDL-C水平。重复给药后，LDL-C水平也随之降低，药效可维持3个月以上。在2型糖尿病合并肝脂肪变性的患者队列中，第113天与基线各指标相比，采用ARO-ANG3重复给药200 mg可将甘油三酯、非HDL-C、ApoB水平分别降低42%、37%、20%。

4. 成纤维细胞生长因子21激动剂

人体成纤维细胞生长因子21（FGF21）的主要作用是调节脂质和葡萄糖代谢以及能量消耗。Pegozafermin是一种人FGF21的长效糖聚乙二醇化类似物。关于该疗法的大多数1期和2期试验都针对2型糖尿病，这些研究的结果因药物、剂量和治疗持续时间而异。然而，一般来说，甘油三酯可降低高达69%，LDL-C可降低30%，非HDL-C可降低34%，ApoB可降低25%，HDL-C可增加高达61%。

5. 针对胆固醇酯转运蛋白的疗法

胆固醇酯转运蛋白（CETP）是一种将胆固醇从HDL-C中转移到LDL-C中的转运蛋白。Obicetrapib是一款口服、选择性CETP抑制剂，其通过阻断CETP的功能，能够在显著降低LDL-C的同时，提高HDL-C的水平。两项荟萃分析发现，与安慰剂组相比，CETP抑制剂组新发糖尿病风险分别显著降低12%和16%；在大多数试验中，糖尿病患者和非糖尿病患者的血糖测量结果也得到显著改善。

参考资料

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