类风湿性关节炎(RA)是一种全身性自身免疫性疾病，其特征为对称性和多关节炎，可引起进行性和不可逆的关节损伤(僵硬、肿胀和变形)。全球约有0.46%的人口受RA影响，其中女性患RA的可能性是男性的3倍。RA可引起慢性、全身性、过度的免疫反应，导致一系列轻至危及生命的症状，并显著㼿降低生活质量。然而，由于各种遗传风险、环境因素和激素因素的复杂相互作用，RA的病因学仍有待研究。牙周炎(Periodontitis, PD)是一种由细菌感染引发的慢性㼿炎性疾病，其特征是破坏软硬牙支撑组织，最终导致牙齿脱落。据报道，PD与几种慢性疾病有关，如糖尿病、心血管疾病和RA。

大量观察性研究表明，PD与RA之间存在联系。一项包括21例病例对照研究的荟萃分析结果强调，RA患者PD患病率高于健康对照组(相对风险:1.13;95% CI: 1.04-1.23)，平均探针深度、探针出血风险(BOP)和临床附着丧失绝对值显著升高。反之亦然，PD与RA发病率增加相关。重度PD的高患病率也被认为与RA疾病活动性增加有关。然而，PD与RA之间的因果关系尚不清楚，不同血清型RA对PD发展的潜在因果关系尚未确定，尽管有几项观察性研究发现不同血清型RA患者PD的患病率和严重程度存在差异。

除了形态学和组织病理学上的相似之处，RA和PD也有一些共同的易感性和进展的遗传和环境危险因素，如MHC II类HLA-DRB1等位基因的表达和吸烟。孟德尔随机化(MR)分析是一种可靠的策略，它利用遗传变异作为全基因组关联研究(GWASs)中的工具变量(IVs)来检查风险因素是否会对结果产生因果影响。与传统的随机对照试验(RCTs)不同，MR分析能够消除混杂因素，因为遗传变异在受孕时是随机组合的，因此与后天环境因素无关。此外，MR方法可以最大限度地减少反向因果关系的影响，因为种系基因型不太可能因疾病的发病和进展而改变。MR中的IVs必须满足以下三个假设:(1)遗传变异与暴露密切相关;(2)遗传变异不受任何混杂因素的影响;(3)基因变异仅通过暴露方式影响结局风险(图S1)。在双向核磁共振分析中，两个变量都需要仪器，核磁共振是在两个方向上进行的，这有助于区分暴露导致的结果和结果导致的特征。在这里，我们进行了双向双样本MR (bi-TSMR)分析，以探讨PD与RA之间的因果关系，并解决不同血清型RA对PD发展的因果关系问题。

方法：利用现有的大规模全基因组关联研究统计数据进行双向双样本MR分析。根据工具变量的异质性，使用逆方差加权(IVW)或乘法随机效应IVW来确定因果关系。还进行了额外的敏感性分析。

表1 用于MR分析的样品特征

表2 RA对PD因果关系的MR估计

表3 PD对RA因果效应的MR估计

图1 本研究流程图。RA，类风湿性关节炎;PD,牙周炎;

图2 磁共振分析散点图。每条线的斜率对应于不同方法估计的MR效应。PD患者血清RA (A)阳性的随机估计;(B)血清阴性RA对PD。

图3 磁共振分析散点图。每条线的斜率对应于不同方法估计的MR效应。血清RA阳性患者(A) PD的随机估计(B)血清阴性RA的PD