尽管血管介入技术以及改善心肌缺血等药物降低了全球范围内心血管疾病死亡率，但是心肌梗死仍然是威胁人类健康重要的疾病，目前尚缺乏能帮助清除坏死心肌细胞并促进心脏组织修复的治疗措施。巨噬细胞通过清除坏死组织、改善促进心肌功能等多种途径参与心梗损伤修复过程，是未来治疗心肌梗死有效的手段。单细胞测序技术的发展揭示了心梗后3-7天巨噬细胞代谢重编程在其中的重要意义，但巨噬细胞免疫代谢调节心肌梗死的作用和具体机制仍不清楚。

2024年1月5日，同济大学附属第十人民医院彭文辉教授团队在Cell Death & Differentiation在线发表了题为“TREM2 Macrophage Promotes Cardiac Repair in Myocardial Infarction by Reprogramming Metabolism via SLC25A53”的研究论文。该研究首次揭示了巨噬细胞TREM2蛋白通过胞葬调节线粒体SLC25A53转运NAD+，促进免疫代谢产物衣康酸生成，从而促进心脏修复的作用及机制，为急性心肌梗死的治疗提供了新的思路。

首先，作者发现TREM2在心梗后7天及巨噬细胞中高表达，构建了巨噬细胞特异性敲除TREM2小鼠(Mac-TREM2KO)，发现巨噬细胞TREM2缺失小鼠心梗后心功能明显减弱，并影响了巨噬细胞亚群比例及胞葬作用（图1）。

图1. Mac-TREM2KO小鼠心梗后心功能明显减弱、巨噬细胞亚群变化明显，胞葬能力下降

随后，通过RNA测序和代谢组学分析，并结合分子对接、NAD+检测等多种手段，研究者证实TREM2+巨噬细胞胞葬作用显著，且发生胞葬作用之后，TREM2通过SYK-SMAD4通路抑制SLC25A53表达，从而影响线粒体摄取NAD+，使TCA循环中断，旁支衣康酸（Itaconate）产生增多，并通过衣康酸发挥抑制心肌细胞凋亡及促进成纤维细胞增殖的作用（图2）。

图2. SLC25A53转运NAD+进入线粒体调节衣康酸水平

综上所述，本研究揭示了TREM2是胞葬作用-TCA循环-免疫相关代谢产物变化中的关键调节因子，强调了免疫代谢在心梗后修复的重要作用，提示TREM2作为心梗治疗靶点的可行性。

图3. 机制图

同济大学附属第十人民医院彭文辉教授、同济大学泛血管研究中心王蔚教授为该论文通讯作者，同济大学附属第十人民医院贡时雨主治医师、同济大学医学院翟鸣、施佳芸、俞冠晔博士研究生为论文的共同第一作者。本工作还得到了同济大学附属东方医院张玉珍教授、张旭敏教授，湖北大学张冬卉教授、张茁老师的大力支持。该项工作得到了国家自然科学基金和上海申康医院发展中心的资助。

彭文辉课题组致力于泛血管疾病（动脉粥样硬化性疾病、心肌梗死、肺动脉高压）的综合诊治及其发病新机制、靶点的研发工作。近5年来，该团队在Nat Comm (2022/2019)、Redox Biology (2024/2023)、JACC子刊(2023/2022)、Theranostics (2021)等国际知名期刊上发表系列研究工作。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41418-023-01252-8