1型糖尿病患者因胰岛β细胞损伤而存在胰岛素绝对缺乏，可能病因是自身免疫反应破坏胰岛β细胞所致，患者需要终身依赖胰岛素维持生命。当1型糖尿病患者首次被确诊时，患者体内仍残存有一定量的胰岛β细胞可产生胰岛素，控制血糖，若能够保护这些细胞不被免疫系统进一步破坏，就有望维持β细胞功能、逆转病理状态。

几年前，一名年轻1型糖尿病患者在服用了一款JAK抑制剂芦可替尼（ruxolitinib）后，成功停用胰岛素并保持正常血糖水平近两年。研究人员发现，这样的幸运可能并不是偶然，而是与细胞内重要的信号传递途径——酪氨酸激酶信号转导子和转录激活（JAK-STAT）信号通路有关。既往研究显示，JAK-STAT信号通路是细胞增殖、分化、凋亡以及炎性反应和细胞免疫的关键调控环节，由JAK受体和STAT受体组成。JAK抑制剂可阻断细胞因子信号传导，已被证实可有效治疗类风湿性关节炎、斑秃等疾病。

近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表一项研究，表明JAK抑制剂巴瑞替尼（baricitinib）或可恢复新发1型糖尿病患者β细胞功能，有望逆转病理状态。

截图来源：NEJM

这是一项多中心双盲、随机、安慰剂对照2期临床试验，纳入2020年11月至2022年2月，年龄在10~30岁，治疗前100天确诊为1型糖尿病的患者91例。研究人员将患者分为两组，分别口服巴瑞替尼（60例）或安慰剂（31例），治疗48周。基线时，患者2小时混合餐耐量试验测定的C肽水平＞0.3 nmol/（L·min），巴瑞替尼组和安慰剂组糖化血红蛋白（HbA_1c）水平分别为（6.98±1.28）%和（7.47±1.31）%。

主要结局为第48周时2小时混合餐耐量试验测定的C肽水平。结果显示，治疗第48周时，巴瑞替尼组和安慰剂平均C肽水平中位值为0.65 nmol/（L·min）和0.43 nmol/（L·min），两组校正后差异为0.13，95%CI=0.06~0.20，P=0.001。

巴瑞替尼对患者C肽水平的影响（图片来源：参考文献[1]）

（橙色：巴瑞替尼组；灰色：安慰剂组）

次要结局为HbA_1c相比于基线时的变化，每日胰岛素使用量等指标。结果显示，第48周时，巴瑞替尼组和安慰剂组平均每日胰岛素剂量分别为0.41 U/(kg·d)和0.52 U/(kg·d)。两组HbA_1c水平相似。此外，治疗第48周时，巴瑞替尼组和安慰剂组血糖水平的平均变异系数分别为29.6%和33.8%。安全性方面，两组不良事件发生率和严重程度相似，均未导致严重不良事件。

据公开新闻稿，这项突破性的研究有望成为“首个”以片剂形式给药，用于改善1型糖尿病进展的药物。论文作者，来自墨尔本的圣文森特医学研究所的Thomas Kay教授表示：“我们的研究表明，巴瑞替尼在新确诊的1型糖尿病患者中使用是安全有效的，有助于延缓病情进展”。

研究治疗期结束时，多数患者需要的外源性胰岛素剂量明显减少。文章表示，3期1型糖尿病患者β细胞多已发生不可逆损伤，因此，当患者C肽水平较高时，被确诊为有症状的临床1型糖尿病后，立即筛查患者亲属以及早发现2期或3A期患者，更早开始使用巴瑞替尼，或能更有效地减少患者对外源性胰岛素的需求。

（根据《中国1型糖尿病诊治指南（2021版）》对1型糖尿病的分期，可分为：1期：存在胰岛自身免疫，血糖正常，无临床症状；2期：存在胰岛自身免疫，糖尿病前期，无临床症状；3期：存在胰岛自身免疫，符合糖尿病状态，有糖尿病临床症状）

论文作者，来自墨尔本的圣文森特医学研究所的Helen Thomas教授表示：“对于这种治疗方式的临床应用，我们持乐观态度，这将极大程度地改变1型糖尿病的现有管理模式，有望从根本上控制1型糖尿病的病情进展”。

参考资料

[1] Michaela Waibel. John M. Wentworth,Michelle So, et al. Baricitinib and β-Cell Function in Patients with New-Onset Type 1 Diabetes.December 7, 2023. N Engl J Med 2023; 389:2140-2150 DOI: 10.1056/NEJMoa2306691

[2] World-first trial offers new hope for type 1 diabetes. https://www.eurekalert.org/news-releases/1009940