转移性肾细胞癌（mRCC）的治疗方式在过去几十年中迅速发展。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和免疫检查点抑制剂（ICIs）现在是mRCC的标准治疗药物。在初治患者中，舒尼替尼和帕唑替尼的客观缓解率分别为29%和33%。然而，这两种药物的完全缓解率（CR）率均保持在≤1%，且总生存期（OS）相似（HR 0.91,95%置信区间[CI] 0.76–1.08），2015年一项研究报道了在既往接受过mRCC治疗的患者中使用纳武利尤单抗的ORR为22.9%，OS有所改善（HR 0.91,95%置信区间[CI] 0.76–1.08）。纳武利尤单抗与第一代TKI联合使用在mRCC预处理患者中进行了检测，帕唑帕尼加纳武利尤单抗的ORR为45%，但剂量限制性毒性导致研究过早结束，舒尼替尼加纳武利尤单抗的ORR为54.5%，但≥3级不良事件（81.8%）和停药（39.4%）频繁发生，且禁止进一步开发。

这些观察结果提出了第一代TKI难以与ICI结合的概念。人们认为序贯治疗可能会提高耐受性，这才导致目前的试验设计的诞生。据推测，在初治的mRCC患者中，短暂的TKI诱导阶段，然后进行ICI维持治疗将增加反应，延长生存期。

因此，该研究旨在评估纳武利尤单抗的转换维持治疗是否能改善具有酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感性的mRCC患者的临床结局。

方法：这项前瞻性、开放标签、随机的 2 期试验评估了转换维持治疗在一线环境中对晚期或转移性 RCC 患者的生存优势。接受口服舒尼替尼50mg（4周开/2周关）或帕唑帕尼800mg每日一次的患者被随机分配继续或改用纳武利尤单抗维持治。治疗一直持续到疾病进展或不耐受。关键纳入标准是可测量的透明细胞（cc）RCC，东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）为0-2，TKI诱导治疗10-12周后部分缓解（PR）或稳定疾病（SD）以及足够的器官功能。每12周进行一次成像。主要终点是OS。次要终点是ORR、无进展生存期（PFS）、安全性和患者报告结局评估（PROs）。

1、人群和基线特征

在2016年12月-2018年8月期间，共有49名患者被随机分配，25名（51%）接受纳武利尤单抗治疗，24名（50%）接受TKI治疗。在中位随访26.3个月（2.4–34.3）时，发生了40例进展事件和17例死亡。主要患者特征在两组之间是平衡的。

2 ORR分析

继续TKI治疗组的ORR更高（p=0.034）。纳武利尤单抗组的ORR为20%（n=5），TKI组为52%（n=12）。纳武利尤单抗组和TKI组的CR率分别为0%（n=0）和8.7%（n = 2），反应持续时间（DoR）分别为5.7个月（95%CI 0.0-11.8）和11.9个月（95%CI 8.2-15.5）。

3 PFS分析

纳武利尤单抗组的中位PFS为3.0个月（95%CI 2.9-3.0），TKI治疗组为11.9个月（95%CI 7.7-16.0）。相应的HR为2.57（95%CI 1.36–4.89），这是显着的（p = 0.003），研究显示有利于TKI治疗。

4 OS分析

在最终分析时，OS数据尚不成熟。纳武利尤单抗组未达到中位OS，TKI组为43.8个月（95%CI无法确定），分析显示 HR 为 1.12（95% CI 0.43–2.89; p = 0.82）。纳武利尤单抗组的 2 年 OS 率为 64%（95% CI 48–86%），TKI 组为 66% （95% CI 48–90）。

5 安全性分析

共有48/49患者（98%）有任何级别的AE，31/49（63%）有≥3级AE。总体而言，纳武利尤单抗组有24/25例患者（96%），TKI组有24/24例（100%）出现不良事件。纳武利尤单抗组有14例（56%）发生≥3级不良事件，TKI组有17例患者（71%）发生不良事件。在24例患者中观察到严重的AE（49%），纳武利尤单抗组为12例（48%），TKI组为12例（50%）。纳武利尤单抗治疗在4/25患者中被推迟（16%），在1名（4.0%）患者中因毒性而停止。6/24患者（25%）的TKI治疗方案有所改变，13/24（54%）患者的TKI剂量有所改变，4例（17%）患者因毒性而停止TKI治疗。

结论：与纳武利尤单抗维持治疗相比，TKI治疗实现了更好的ORR和PFS。该研究数据并未表明纳武利尤单抗转换维持治疗在mRCC中有更好的作用。

 

参考文献：

Grünwald V, et al. 2023. Nivolumab Switch Maintenance Therapy After Tyrosine Kinase Inhibitor Induction in Metastatic Renal Cell Carcinoma: A Randomized Clinical Trial by the Interdisciplinary Working Group on Renal Tumors of the German Cancer Society (NIVOSWITCH; AIO-NZK-0116ass). European Urology.DOI: 10.1016/j.eururo.2023.09.004.