论坛导读：

脑腱黄瘤病(cerebrontendinous xanthomatosis，CTX)或称为脑胆固醇病(MIM #213700)是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢性脂质储存障碍，与胆汁酸生物合成途径有关。CTX是由CYP27A1 (2q35)中的双等位基因致病变异体引起的，CYP27A1编码甾醇27-羟化酶，这是一种细胞色素P450氧化酶系统的线粒体酶。这种酶活性的降低导致几种组织中异常脂质含量的形成和储存增加，特别是肌腱、晶状体和外周神经系统以及中枢神经系统。

图源：Front Neurol. 2022 Dec 23;13:1049850. 

脑腱黄瘤病(cerebrontendinous xanthomatosis，CTX)自从1937年Van Bogaert首次描述以来，已经报道了数百个病例。目前的数据表明，这种疾病似乎被大大低估：美国的发病率在1:72，000和1:150，000之间，摩洛哥的西班牙系犹太人的发病率估计为每70，000人中有6人。全球已有超过400名CTX患者被报道，来自意大利、荷兰、德国、日本、中国、土耳其、以色列和西班牙的医学文献报道了更多的受影响人群。CTX发病率在欧洲从1:134.970到1:461.358，非洲从1:263.222到1:468.624，美国从1:71，677到1:148，914，东亚从1:64，267到1:64，712，南亚从1:36，072到1:75，601。

CTX是一种罕见的常染色体隐性(AR)遗传性疾病，是由于27-羟固醇基因突变，导致肝酶缺陷，胆酸合成受阻，胆固醇和二氢胆固醇在神经组织、肌腱及其他组织内沉积。已经鉴定出与CTX相关的多种变异，包括错义、插入/缺失、剪接位点和无义变异。所有CYP27A1突变的50%发生在外显子6-8，而16%和14%分别发生在外显子2和4。在CYP27A1的所有9个外显子中都存在错义(约45%)、无义(20%)、剪接位点(18%)、缺失(14%)和插入(2%)变异。并且没有已知的明确的基因型-表型相关性，值得注意的是，在一项大型全基因组筛查研究中，CYP27A1被确定为散发性肌萎缩侧索硬化的候选基因。

CTX常于儿童期发病，缓慢进展，临床表现为进行性智能减退、痴呆、共济失调、痉挛性瘫、白内障、末梢型感觉运动神经病。部分病人有慢性腹泻。CTX在年轻个体中存在的四个主要临床特征：白内障、腹泻、进行性神经受累和腱黄瘤。其次血浆标志物是胆甾烷醇血清水平的增加，低或正常的胆固醇血清水平和胆汁醇的血浆和尿水平增加。

图源：Orphanet J Rare Dis. 2014 Nov 26;9:179.

MRI典型的表现是小脑、侧脑室周围白质、基底节、脑干对称性的长T2信号，同时伴有大、小脑萎缩。肌腱中有黄色瘤形成。影像学分析也可以加强CTX的诊断怀疑。最典型的发现是T2W和FLAIR脑MRI所示齿状核的对称性异常。大约84%的CTX患者表现出异常的神经影像，尽管这些异常可能在疾病过程的晚期表现出来。国内学者观察19例CTX患者的头颅影像学发现，有16例CMRI出现典型的双侧小脑齿状核对称性异常信号，多数表现为T1WI低信号，T2WI高信号，仅2例CMRI正常，其诊断周期分别为2年和5年，而且发病年龄相对较晚，约40岁。结果表明晚发但确诊早时头颅影像学可无异常。

CTX的诊断主要基于临床发现、生化检测、神经影像和分子遗传分析。对于在儿童期就有黄色瘤和神经症状的患者，应考虑诊断CTX。应该注意的是，这些症状也可能从成年开始。CTX可以通过检测血液中胆甾烷醇或尿中胆汁醇水平的升高来进行生化诊断，也可以通过检测甾醇-27-羟化酶基因的突变来进行遗传学诊断。虽然血液胆固醇水平正常或降低，但胆甾烷醇水平通常高5-10倍。大多数人的血浆胆甾烷醇水平低于4.5毫克/升。据报道，CTX浓度为8.5至100.6毫克/升。常规磁共振成像研究显示，CTX患者的大脑中存在局灶性/弥漫性白质异常以及不同程度的大脑和小脑萎缩。新生儿筛查是一种不同的诊断方法被提倡作为CTX患者早期检测的解决方案。为了获得100%的测试特异性，7α，12α-二羟基-4-胆固醇-3-酮(7α12αC4)、5β-胆甾烷-3α，7α，12α，25-四醇葡萄糖醛酸苷(GlcA-tetrol)/牛磺鹅去氧胆酸(t-CDCA)比值和GlcA-tetrol都是用于新生儿筛查的有效CTX生物标志物。早发性颅内动脉粥样硬化是一种罕见的表现形式需要警惕。

已经提出了一些诊断标准，其中必须强调Mignarri怀疑指数。在提示性临床情况下，双等位基因致病性CYP27A1变异体和高胆固醇血症的出现确立了CTX的诊断。CTX大多数患者的血清胆固醇水平正常或较低。鹅去氧胆酸(CDCA)的减少导致胆固醇代谢物的合成增加，如胆汁醇23S-戊醇和25-丁四醇3-葡萄糖醛酸苷，它们可以作为CTX患者的替代随访标志物。CTX的血脂异常具有临床意义。组织中的胆甾烷醇沉积导致临床表现，包括神经系统症状和腱黄瘤。血脂异常和胆固醇代谢异常也可能导致在一些CTX患者中观察到的动脉粥样硬化和心血管并发症的风险增加。

尽管CTX被认为是罕见的，但最近被指出诊断相当不足，这可能与临床表现的高度异质性有关，其症状、严重程度和发病年龄范围广泛。典型表现包括肌腱黄瘤、骨质疏松、冠心病和进行性神经精神症状。神经障碍包括周围神经病、锥体束征(如痉挛性轻瘫)、小脑性共济失调、认知障碍和运动障碍。在儿童和青少年时期，主要发现是双侧青少年白内障、慢性腹泻和智力残疾。应该注意的是，CTX的最早表现之一是新生儿胆汁淤积性黄疸，这种情况虽然在大多数情况下是自限性的和不复杂的，但偶尔会发展成需要肝移植和高致死率的严重形式。神经功能障碍可能在患有智力残疾和/或自闭症谱系障碍儿童中出现，并经常在成年后发展为癫痫、锥体和锥体外系体征、小脑综合征、周围神经病和智力残疾/认知下降和进行性神经变性。由于多效性表型，准确的诊断可能会延迟10-20年，通常只有在不可逆的神经系统受累后才能实现。CTX的早期检测和诊断至关重要，因为早期和长期治疗CTX和CDCA可以改善神经症状，甚至逆转疾病的进展。然而，症状出现和诊断之间的明显延迟是普遍的，我国的诊断延迟周期为20.06±12.85年。

CTX这种胆汁酸代谢障碍是一种潜在可治疗的神经遗传疾病，鹅去氧胆酸是这种疾病的一种众所周知的成功疗法，但是它在几种情况下不可用、高成本和在病程晚期患者中的普遍使用限制了对大多数个体更有利的神经学结果。尽早对CTX患者进行鹅去氧胆酸的治疗是预防神经系统损伤和恶化的关键。此外，胆酸亦有望成为该病的有效治疗药物，其临床疗效有待进一步研究他汀类药物用于治疗，单独使用或与鹅去氧胆酸联合使用。成人每天750毫克、儿童每天10-20毫克/千克的鹅去氧胆酸治疗可使血浆和脑脊液中的胆甾烷醇水平正常化，应尽快开始治疗，以防止轴突的不可逆损伤。这种药物也被证明对治疗由CTX引起的骨质疏松症有效。整体治疗方法是多学科的，包括白内障摘除、神经精神管理和肌腱黄色瘤切除术。通常黄色瘤在术前评估安全后，尽快手术切除。遗憾的是，手术切除黄色瘤后是否会复发尚未见追踪报道。

参考文献

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