现阶段，使用程序化细胞死亡1（PD-1）或程序化死亡配体1（PDL-1）的免疫检查点抑制剂（ICI）已成为治疗肝细胞癌（HCC）的一种重要疗法之一，并表现出持久的抗肿瘤活性。晚期HCC患者在使用针对免疫检查点受体PD-1的抗体治疗时显示出抗肿瘤反应。美国食品和药物管理局已批准将抗PD-1/PD-L1抗体治疗作为进展期HCC患者的二线治疗。虽然这些结果是令人鼓舞的，但耐药性却也十分常见。因此，有必要确定生物标志物以区分可能从抗PD-1/PD-L1抗体治疗中获益的患者。

肿瘤相关的巨噬细胞在免疫治疗的耐药性中起着重要作用。在对PD-1抑制剂耐药的HCC中，ZFP64的转录靶点的表达被上调。具体来说，蛋白磷酸化酶Cα激活了ZFP64，从而促进了巨噬细胞集落刺激因子1的表达。这反过来又招募并促进巨噬细胞极化为原发肿瘤M2表型，导致HCC免疫逃逸和对PD-1抑制剂的抵抗。

Sonazoid（GE Healthcare）是一种第二代造影剂，在日本、韩国、挪威和中国均有销售。Sonazoid-CEUS现在是诊断肝脏肿瘤，特别是HCC最常用的方法之一。Sonazoid-CEUS可以对病变进行长时间的观察。与其他超声造影剂不同，Sonazoid-CEUS独特的Kupffer相与HCC的组织学分级相关。其中，最关键的特征是Sonazoid-CEUS Kupffer相图像上的高增强边缘标志。在一些肝转移病例中，Sonazoid-CEUS Kupffer相上存在高增强的边缘与炎症细胞浸润有关。Kupffer期的高强化边缘代表了与肿瘤相关的巨噬细胞的聚集，这些细胞可能会促进肿瘤的发展，从而对治疗产生抵抗。

近日，发表在European Radiology杂志的一项研究探讨了通过无创Sonazoid-CEUS获得的Kupffer期图像上表现的高增强边缘在预测HCC患者对抗PD-1/PD-L1治疗不利反应方面的价值，为临床提供了一个有前途的无创影像学标志物。

本项回顾性研究纳入了从2020年8月1日至2022年1月31日接受抗PD-1/PD-L1抗体治疗的61名HCC患者。研究比较了边缘增高+和边缘增高结节患者的无进展生存期（PFS）以及边缘增高+和边缘增高结节的结节进展时间（TTnP）。 

39名患者接受了术后治疗，22名患者为不可切除的HCC。手术组中，HCC结节边缘明显强化的患者平均PFS为11.8个月（95%置信区间[CI]：8.7-14.9），HCC结节边缘明显强化的患者为16.5个月（95%CI：14.9-18.1）（p = 0.017）。在非手术组中，边缘明显增强的HCC结节患者的平均PFS为9.2个月（95%CI：3.6-14.8），边缘明显增强的HCC结节患者的平均PFS为17.8个月（95%CI：14.9-20.6）（P = 0.015）。对于高增强边缘+HCC结节，每个结节超过规定阈值的TTnP为10.1个月，而高增强边缘-HCC结节为17.6个月（p = 0 .018）。高增强边缘+HCC结节的疾病控制率为42.9%（3/7），高增强边缘-HCC结节为85.7%（21/24）（P = 0.013）。 

图 高增强边缘+不可切除的HCC结节的典型治疗结果。一名51岁的男性，乙肝表面抗原阳性。估计肿块直径约为82毫米，位于右叶（a）。在Sonazoid-CEUS检查中，该肿块在注射造影剂后显示（b）高强化，在Kupffer期显示（c）廓清。两位读者都确定了大的肝内结节为高强化边缘+，见于Kupffer期图像（c）。患者开始用抗PD-1抗体治疗，35天内结节从82毫米增加到93毫米，导致疾病进展。在造影剂增强CT的动脉期，该肿块显示出高强化（d）

研究表明，通过无创Sonazoid-CEUS获得的Kupffer相图像上存在高增强的边缘，是预测HCC患者对抗PD-1/PD-L1治疗不利反应的一个有重要的成像标志物。
原文出处：

Zhe Huang,Rong-Hua Zhu,Jun-Yi Xin,et al.HCC treated with immune checkpoint inhibitors: a hyper-enhanced rim on Sonazoid-CEUS Kupffer phase images is a predictor of tumor response.DOI:10.1007/s00330-022-09339-5