女性患阿尔茨海默病(AD)痴呆症的终生风险是男性的两倍，绝经后雌激素水平低被认为可能是原因之一。近日，一项发表在Neurology上的研究检测了3个与AD特征相关的ER(GPER1、ER2、ER1)变异，作为一种间接方法来测试女性雌激素与AD之间的关联。而当研究的重点是女性，在比较中分别检查了男性的ER分子变异。

在两项关于衰老的纵向临床病理学研究中，参与者平均被跟踪了10年。使用从19项神经心理测试的分数得出的综合分数来评估全球认知。死后病理检查包括3项AD(免疫组织化学检测淀粉样蛋白β和tau缠结，以及弥漫性和神经性斑块和神经原纤维缠结计数得出的AD整体病理评分)和8项非AD病理指标。ER分子基因组变异包括基因分型和检测ER、DNA甲基化和包括背外侧前额叶皮质(DLPFC)在内的脑区的RNA表达，DLPFC是认知的主要参与者，经常患有AD病理。

• 女性(N=1711)的平均年龄为78.0岁(SD=7.7)。
• 在女性中，GPER1分子变异与AD特征的相关性最一致。
• GPER1 DNA甲基化与认知功能减退、tau缠结密度和全球AD病理评分相关。
• DLPFC中GPER1RNA的表达与认知功能减退和tau缠结密度有关。
• 其他关联包括ER2和ER1 SNPs以及DNA甲基化与认知的关联。
• 参与激活内质网信号机制的基因在DLPFC中的RNA表达也与女性的认知能力下降和tau缠结密度有关。
• 在男性(N=651，基线平均年龄：77.4(SD=7.3))中，ER分子基因组变异与AD认知和病理特征之间的关联不那么明显。
• 未发现ER分子基因组变异与非AD病理之间的一致关联。

ER DNA甲基化和RNA表达，以及一定程度上的ER多态与女性AD的认知和病理特征有关，在男性中的相关性较低。

文献来源：Oveisgharan S, Yang J, Yu L, et al. Estrogen Receptor Genes, Cognitive Decline, and Alzheimer Disease [published online ahead of print, 2023 Jan 25]. Neurology. 2023;10.1212/WNL.0000000000206833. doi:10.1212/WNL.0000000000206833