ASPEN研究

泽布替尼是一种强效、选择性、共价、新一代BTK抑制剂，已在多个国家获批用于治疗成人华氏巨球蛋白血症（WM）。ASPEN研究是一项III期、开放标签、随机、对照研究，分为两个队列。队列1入组MYD88^L265p (或称MYD88^MUT）患者按1:1的比例随机，接受伊布替尼420mg 每日一次或泽布替尼 160mg 每日两次治疗，28天/周期，直至疾病进展或不耐受；队列2入组MYD88野生型(MYD88^WT) 或MYD88突变状态未明的患者，接受泽布替尼160mg每日两次治疗¹。

队列1中位随访19.4个月时，与伊布替尼相比，泽布替尼显示出相当的疗效和较优的安全性：泽布替尼组≥VGPR率为28%，伊布替尼组为19%（P=0.09)，两组的中位缓解持续时间和PFS也无差异，证实治疗WM均高度有效；泽布替尼组肌肉痉挛和感染性肺炎导致的治疗中止不常见；泽布替尼组的中性粒细胞减少发生率较高，但两组≥3级感染的发生率相似；泽布替尼组的房颤发生率较低，伊布替尼组7.1%和泽布替尼组0%的患者中发生≥3级房颤；伊布替尼组32.7%和泽布替尼组21.8%的患者发生所有级别腹泻¹。

《Journal of Clinical Oncology》近日发表了ASPEN 研究额外随访2年（队列1随访44.4个月）的最终分析结果，包括长期疗效和安全性分析²。

研究结果

患者分布和特征

队列1入组201例MYD88^MUT WM患者，102例随机接受泽布替尼，99例接受伊布替尼；队列2入组28例患者（26例MYD88^WT；2例不详）。与伊布替尼组相比，泽布替尼组更多患者为≥75岁患者（分别为33.3%与22.2%；P=0.084）和CXCR4^MUT（分别为32.4%和20.2%；表1；P=0.073）。中位随访44.4个月，泽布替尼组65.7%的患者和伊布替尼组51.5%的患者仍在接受治疗（队列1）；中位随访42.9个月，35.7%的患者仍在接受泽布替尼治疗（队列2）。

疗效

非常好的部分缓解 (VGPR) 率随时间推移而增加，在所有时间点，泽布替尼组的数值均高于伊布替尼组（图1A）。

队列1中泽布替尼组 VGPR+CR 率为36.3%，伊布替尼组为25.3%，队列2为30.8%（1例 CR）。此外，泽布替尼组患者的中位至 VGPR 时间（6.7个月）短于伊布替尼组（16.6个月）；两组的中位至总体缓解（≥轻微缓解）或主要缓解（major response，≥部分缓解）的时间相似。两组均未达到中位缓解持续时间（表2）。

具体到CXCR4^MUT患者中，与伊布替尼组相比，泽布替尼组的主要缓解率更高，中位至缓解时间更快（表2）。无论 CXCR4 突变状态或突变类型（无义 vs 移码）如何，泽布替尼组的 VGPR+CR率在数值上均高于伊布替尼组。在基线髓外疾病患者中，VGPR+CR率差异为18.8%，泽布替尼组更优，与淋巴结肿大 (65.9% vs 52.5%) 和脾肿大 (20.0% vs 15.0%) 亚组中泽布替尼相对于伊布替尼组的降幅一致。在既往接受过0线治疗的患者中，泽布替尼组与伊布替尼组的 VGPR+CR 率分别为36.8%和22.2%；既往接受过1-3线治疗的患者中分别为36.8%和25.7%；既往接受过3线以上治疗的患者中分别为28.6%和28.6%。

队列2报告了1例CR；在26例MYD88^WT WM 患者中，VGPR+CR率为30.8%，主要缓解率为65.4%。

队列1中，泽布替尼组的无进展生存（PFS；风险比 [HR]=0.63）和总生存 (OS；HR=0.75) 事件更少，但意向治疗人群均未达到中位 PFS 或OS（表2；图 1B 和1C）。伊布替尼组CXCR4^MUT WM患者的中位 PFS 为39.8个月。队列2的42个月PFS率低于队列1的泽布替尼组（53.8% vs 78.3%），但两队列之间的 OS 相当（87.5% vs 83.9%；表2）。

长期安全性

停止治疗的最常见原因为AE（队列1：泽布替尼组9例，伊布替尼组20例；队列2：6例）和疾病进展（队列1：泽布替尼组14例，伊布替尼组13例；队列2：8例）。队列1中两组的中位治疗持续时间和相对剂量强度相似。

队列1中，伊布替尼组的腹泻 (34.7% vs 22.8%)、肌肉痉挛 (28.6% vs 11.9%)、高血压 (25.5% vs 14.9%)、房颤/房扑 (23.5% vs 7.9%) 和感染性肺炎 (18.4% vs 5.0%) 等任何级别不良事件 (AE) 比泽布替尼组更高，而中性粒细胞减少症 (20.4% vs 34.7%) 比泽布替尼组更低。两队列之间的泽布替尼 AE 发生率相似。此外伊布替尼组心血管AE更多，包括室性心律失常。

除中性粒细胞减少症外，在所有时间点关注的AE，泽布替尼组的发病率均低于伊布替尼组（图1D）。泽布替尼组经暴露量校正的房颤/房扑、高血压和腹泻发生率分别显著低于伊布替尼组（P<0.05）。泽布替尼组中性粒细胞减少症和感染的发病率随时间降低；治疗>36个月时，泽布替尼组的感染率低于伊布替尼组，且两组间中性粒细胞减少症的发病率相似（图1D）。

队列1中，伊布替尼组因 AE 需要降低剂量的患者多于泽布替尼组，伊布替尼组20例 (20.4%) 患者和泽布替尼组9例 (8.9%) 患者发生导致停药的治疗中出现的AE。导致伊布替尼停药的最常见 AE 为心脏器官疾病以及感染及侵染类疾病，泽布替尼为继发性恶性肿瘤。伊布替尼组相对于泽布替尼组，因 AE（P<0.05）和开始下一次治疗（P=0.0977）停止治疗的风险较高。

队列1发生8例 AE 相关死亡（伊布替尼组5例；泽布替尼组3例）；队列2发生3例 AE 相关死亡。

总结

ASPEN 研究的队列1包括201例患者（MYD88突变型WM：102例接受泽布替尼治疗；99例接受伊布替尼治疗），队列2包括28例患者（MYD88野生型WM：28例泽布替尼治疗；26例疗效可评估）。在中位随访44.4个月时，队列1中泽布替尼组 VGPR+CR 率为36.3%，伊布替尼组为25.3%，队列2为30.8%（1例 CR）。在CXCR4突变患者中，泽布替尼组和伊布替尼组（队列1）的 VGPR+CR 率分别为21.2%和10.0%。伊布替尼组和泽布替尼组均未达到中位无进展生存期和总生存期。伊布替尼组的腹泻 (34.7% vs 22.8%)、肌肉痉挛 (28.6% vs 11.9%)、高血压 (25.5% vs 14.9%)、房颤/房扑 (23.5% vs 7.9%) 和感染性肺炎 (18.4% vs 5.0%) 等任何级别不良事件 (AE) 比泽布替尼组更高，而中性粒细胞减少症 (20.4% vs 34.7%) 比泽布替尼组（队列1）更低。泽布替尼治疗相关AE导致治疗终止的风险较低。

在 ASPEN 研究中，通过在2年额外随访期间持续表现出高质量缓解和有利的安全性，证明泽布替尼具有有意义的疗效。在各突变组中均观察到泽布替尼组的 VGPR+CR 率较高，也反映了临床获益，因为免疫球蛋白 M(IgM) 降低>90%与IgM相关发病率较低相关。

总的来说，长期随访结果证实，与伊布替尼相比，泽布替尼可改善长期安全性和耐受性，支持 WM 患者（不考虑既往治疗或 CXCR4 和 MYD88 突变状态）可获得更深度、更早和更持久的缓解。

参考文献

1.Tam CS,et al: A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomaticWaldenstro¨mmacroglobulinemia: The ASPEN study. Blood 136:2038-2050, 2020

2.Dimopoulos MA,et al. Zanubrutinib Versus Ibrutinib in Symptomatic Waldenstr¨om Macroglobulinemia: Final Analysis From the Randomized Phase III ASPEN Study.J Clin Oncol . 2023 Jul 21;JCO2202830. doi: 10.1200/JCO.22.02830.