背景：对于IV期NSCLC患者，在免疫疗法（IO）+/-铂类化疗进展后，治疗选择有限。单独使用多西他赛或与雷莫芦单抗联合使用仍然是标准治疗，但反应率和生存获益并不理想。因此，抑制CRL具有潜在的治疗价值。激活 CRL 需要 Neddylation;NAE。在临床前研究中，pevonedistat是一种首创的小分子NAE抑制剂，与多西他赛合用时具有抗肿瘤作用。

方法：该研究进行了一项由研究者发起的II期单臂研究，评估了pevonedistat加多西他赛在铂类化疗+/-IO或之后进展的IV期NSCLC患者中的疗效。在EGFR，ALK，ROS1和BRAF中具有驱动突变的肿瘤患者也必须在靶向抑制剂上取得进展。该研究招募37名可评估反应（R-E）患者。患者在第1天接受多西紫杉醇75mg / m2，在21天周期的第1，3和5天接受pevonedistat 25mg / m2。根据 RECIST v1.1 标准，每 2 个周期评估一次反应。主要目标是总体缓解率（ORR）。那些接受 2 个周期或在周期结束之前有进展的人被认为是 R-E。接受任何方案治疗的患者可评估安全性（S-E）。

结果：从2018年3月5日至2021年1月26日，我们招募了31名患者，其中27名为R-E，中位随访时间为38.7个月。由于申办者决定停止开发pevonedistat，该试验提前终止。在R-E人群中，52%为女性，中位年龄为63岁，85%患有腺癌。既往方案的中位数为2，92%的患者既往接受过IO。ORR为22%（95%CI 8.6-42.3%），疾病控制率为66.7%（95%IC 46.0-83.5%）。中位PFS为4.1（2.8-5.8）个月，中位OS为13.1（6.7-24.8）个月。中位缓解持续时间为14.5个月。30例S-E患者中3-4级不良事件（AE）的发生率为53%。最常见的3-4级不良事件是血细胞计数降低（贫血和中性粒细胞减少）和肝转氨酶升高。没有5级毒性。

结论：研究数据表明，与单独使用多西他赛的历史数据相比，多西他赛和pevonedistat的组合是安全的，并且可能具有更高的抗肿瘤活性。这些结果表明，neddylation 通路 是一种可靶向的抗肿瘤途径，应在NSCLC患者中进一步研究。

 

参考文献：

DOI: 10.1200/jco.2023.41.16_suppl.e21062