2型糖尿病（T2D）是全世界主要的健康和经济负担，尽管有多种药物可用于短期治疗，但在T2D的持续缓解方面还没有合适的药物。有研究指出，脑室内给予成纤维细胞生长因子1（icvFGF1）可诱导T2D小鼠的持续缓解，这一发现推动了科学界对其作用机制的深入研究，但其他FGFs是否具有类似的治疗效果目前尚不清楚。

2023年5月10日，温州医科大学李校堃院士团队的黄志锋课题组联合上海科技大学沈伟课题组，在国际代谢领域顶级学术期刊Cell Metabolism在线发表重要成果，题目是Sustained remission of type 2 diabetes in rodents by centrally administered fibroblast growth factor 4。该研究发现，通过侧脑室或鼻腔给予糖尿病小鼠成纤维细胞生长因子家族成员FGF4，1次治疗即可产生长达7周以上（相当于在人类中数年）的持久控糖效应。

治疗机制方面，研究人员发现下丘脑中葡萄糖敏感性神经元（Glucose-sensing neurons, GSNs）及其表面高表达的FGFR1（FGF受体1）是介导FGF4调控血糖持久稳态的关键靶细胞和偏好性受体亚型。鼻内递送FGF4可缓解db/db小鼠的高血糖，为非侵入性治疗铺平道路。该研究从中枢代谢调控视角发现了FGF4这一治疗糖尿病的新靶标，为研发持久缓解T2D的创新药物奠定了理论基础。

图1 文章首页

研究背景

成纤维细胞生长因子FGF家族由18种结构相关的多肽组成，它们以旁分泌或内分泌方式起作用，以调节胚胎发育，组织修复等多种生物过程。药理学研究表明，FGF家族的几个成员，包括内分泌的FGF19，FGF21和旁分泌的FGF1，在治疗肥胖和T2D方面具有显著潜力。在七种主要的FGF受体中，FGFR1是中枢神经系统中表达最丰富的亚型，与中枢给药的FGF19和FGF21的代谢相关。

开头提到，已有文章表明，脑室内给予FGF1（icvFGF1）可引起T2D小鼠的持续糖尿病缓解，然而其并未说明icvFGF1是否通过FGFR1或者其他分子发挥其延长的降糖活性。鉴于FGF4（一种FGFR1同源配体）在外周给药时可以引起类似FGF1的强效抗高血糖作用，因此本文的研究人员猜测，或许存在其他FGFR1的同源FGF能够通过靶向GSN发挥持续的抗高血糖作用。

图2 FGF家族成员

实验结果

01 单次脑室内给药FGF4（icvFGF4）在db/db小鼠中诱导糖尿病持续缓解

为了验证上述假设，研究人员检测了来自四个旁分泌FGF亚家族中每个家族的代表性成员的ICV给药的抗高血糖作用，FGF4，FGF8a和FGF20作为其相应亚家族的代表（图2），FGF1和FGF7分别作为阳性和阴性对照。这些成员已知通过FGFR1的“c”亚型（FGFR1c）发出信号。

结果发现，icvFGF4的降糖作用持续超过7周而不影响体重（1B和1C）。相比之下，ICV给药的FGF7，FGF8a和FGF20没有降糖作用（1B和1C）。腹膜内葡萄糖耐量试验（ipGTT）表明，icvFGF4在改善注射后1天的葡萄糖耐量方面比icvFGF7更有效（1D）。另外，值得注意的是，FGF4在诱导饮食诱导肥胖（DIO）小鼠的抗糖尿病缓解方面优于FGF1。

图3  Figure1B、1C和1D

02 icvFGF4 通过激活FGFR1信号传导来发挥持续的抗糖尿病作用

在机制上，研究人员发现，icvFGF4通过激活中基底下丘脑（MBH）中GSN中的FGFR1信号传导来发挥持续的抗糖尿病作用。FGF4灌注到离体脑切片增加了葡萄糖兴奋（GE）神经元的活性，同时通过FGFR1依赖性方式抑制葡萄糖抑制（GI）神经元的活性。此外，icvFGF4恢复了db/db小鼠中减少的GI神经元的百分比。

图4  Figure3

03 鼻脑递送FGF4可缓解小鼠的高血糖状态

为了探索FGF4治疗糖尿病患者的潜力，研究者测试了在人体临床试验中用作脑靶向药物输送的鼻脑递送。包裹在脂质体中的FGF4通过鼻腔给药施用于db/db小鼠（6A和6B）。给药后1天，FGF4显著降低了db/db小鼠的血糖，且降糖效果持续近1周而不影响体重（6C和6D）。因此，FGF4改善了葡萄糖耐量和胰岛素敏感性（6E和6F）。为了确定FGF4的鼻腔重复给药是否会引起抵抗，研究者在db/db小鼠中每2~3周给药一次，发现FGF4能够在不引起抵抗的情况下重复降低血糖至少2个月(6G)，这表明FGF4的鼻腔给药能够诱导糖尿病缓解时间延长。

图4  Figure6

结论与展望

综上所述，这项研究评估了FGF家族代表性成员在糖尿病条件下的持续降糖能力。FGF4对缓解糖尿病小鼠在中枢和鼻内给药后的高血糖症具有有效和可持续的作用，而不会诱发低血糖。考虑到外周给药FGF4可暂时降低血糖，本研究通过靶向中枢神经系统进一步扩大了FGF4治疗T2D的视野。

当然，该研究也有局限性。首先，研究人员揭示了GI MBH神经元和FGFR1在介导icvFGF4持续降糖作用中的重要作用，发现FGF4在体外通过FGFR1抑制GI神经元。然而，其实可以更直接地去证明，在GI神经元中选择性缺失FGFR1会减弱icvFGF4的作用。不幸的是，该实验目前是不可行的，因为没有特定的驱动线来标记GI神经元。

此外，在GI神经元中，负责icvFGF4作用的FGFR1下游的细胞内信号通路需要进一步分析。虽然研究者们观察到icvFGF4增强肌肉和肝脏的葡萄糖摄取，但将GSNs功能与外周血糖控制联系起来的机制需要进一步研究。最后，还需要进一步确定在小鼠中观察到的icvFGF4的有益降糖作用可否长期安全转化到灵长类动物和人类，期待日后更多的研究。

文章来源：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00172-9#