编者按

外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）是由假丝酵母菌引起的常见外阴阴道炎症，70%~75%的女性在一生中至少经历过一次，40%~50%的感染者会再次发病，严重影响患者的生活质量。为此，恒瑞医药引进新型抗真菌药物“奥特康唑”，并在中国开展了治疗急性VVC患者的SHR8008-302临床试验。6月17日上午，SHR8008-302试验结果在第十六届中华女性生殖道感染峰会“白云会”上正式发布。近日，妇产科在线有幸邀请到了SHR8008-302主要研究者、北京清华长庚医院廖秦平教授，就研究的背景、设计亮点、重要结果及临床意义等方面进行分享。

妇产科在线：由您担任主要研究者、评价奥特康唑胶囊治疗急性外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）的SHR8008-302研究刚刚在第十六届中华女性生殖道感染峰会“白云会”上正式发布。请您为大家简要介绍开展这项研究的背景。

廖秦平教授：

（1）VVC发病率高

女性阴道外阴假丝酵母菌病（VVC），社会大众常称之为霉菌性阴道炎、外阴阴道念珠菌病。因外阴阴道白假丝酵母菌病学名太过复杂，临床医生更喜欢直接称它为“VVC”。VVC是女性常见的妇科疾病，是仅次于细菌性阴道病的第二大女性阴道感染性疾病，75%左右的女性在一生中至少经历过一次，部分患者会反复发作，严重影响女性生理健康。

（2）VVC严重影响女性生活质量

罹患重度VVC的女性患者非常痛苦，经常出现外阴瘙痒难耐，尤其在夜间患者外阴非常不适，严重影响家庭关系和谐。记得那句经典的广告词：“女性难言之隐，不可一“洗”了之！”VVC在全国乃至全世界范围内都是困扰女性的外阴顽疾，因此无论国内还是国外，很多治疗女性外阴疾病的医生，在这方面都做了大量研究。虽然VVC不会危及生命，但却会给患者带来巨大的精神压力，严重干扰患者正常工作和生活。

（3）规范诊疗率低，临床耐药率高

如上提到，VVC是一种非常常见的女性外阴阴道念珠菌病。中华医学会妇产科学分会感染性疾病协作组自成立以来，就对该疾病的发病情况、诊疗方案进行调研和规范。自2002年成立感染性疾病协作组至今20多年的光阴，协作组成员每8年就要进行一次关于VVC菌种的流行病学调查。全国流调显示，VVC主要致病菌以白色念珠菌为主，通常占89%~90%，但是近年来逐渐发现，虽然以白色念珠菌为主，具有长期耐药性的白色念珠菌开始出现。

VVC治疗用药分为局部用药和口服用药两种，目前国内妇产科临床常用的口服抗真菌唑类药品包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等。但是临床也发现，口服用药的治愈率，包括近期的治愈率，在逐渐降低。这就需要研发出适合大多数人群使用的新型抗念珠菌药物，为临床医生和患者提供更多选择。

由于大量治疗白念珠菌药物的出现，原有直接抗念珠菌的药物没有增加，因此临床医生更加急切地盼望新药物的面世。奥特康唑治疗VVC试验的启动，为进一步治疗难治性、重度VVC患者带来了新的希望。

妇产科在线：请您为大家详细介绍一下这项研究设计的亮点和得出的主要结果。

廖秦平教授：

（1）研究设计

该试验采用多中心、双盲、随机、阳性对照的试验方案。多中心避免了一个中心得出的结果被大家质疑；双盲避免了受试者和试验者在试验过程中被诱导性提示；选择随机试验方案是希望能够避免偏向性。入组的受试者都是重度、急性的VVC患者，VVC评分≥7分，病情比较严重。这样的患者往往非常痛苦，如果单纯使用安慰剂对照的话，恐怕伦理上不能通过。另外，从医生来讲，也会觉得对不起患者，所以选择的阳性对照药物是氟康唑。在试验分组中，患者也是欣然接受了这样的安排，使得试验顺利进行。

（2）研究受试者及终点指标

该研究以氟康唑作为阳性对照，评价奥特康唑治疗重度VVC患者的有效性和安全性。试验药物组和对照药物组按1:1的比例入组，全国共25家中心共同参与，共入组322例重度VVC受试者。疗效指标均以症状体征消失、真菌培养假丝酵母菌阴性，作为停药28天评价指标。用药方案为奥特康唑第1天600 mg，第2天450 mg；氟康唑胶囊第1天、第4天各150 mg。此项试验进行得非常顺利，4个月完成入组，不到半年时间完成了所有病例的追踪。除了症状、体征消失以外，真菌培养均为阴性，最后得出奥特康唑组有效率达到66.88%，较氟康唑组高21%，成绩非常可喜。基于SHR8008-302研究结果，我们又有了一种用于治疗VVC，尤其是治疗重度VVC的新药将要面世。

（3）安全性

奥特康唑的安全性如何？在这项试验中，奥特康唑与氟康唑相比，两者的安全性无太大差异。发生率大于3%的不良反应主要表现为轻度的头痛、恶心等，没有发生导致中途停药或退出试验的不良事件。奥特康唑治疗VVC的整体安全性和耐受性良好。

妇产科在线：从SHR8008-302研究结果可以看出，奥特康唑治疗重度VVC的效果优于氟康唑，而且耐受性良好。请您谈谈奥特康唑在作用机制和药理作用上具有哪些特点？

廖秦平教授：奥特康唑是一种唑类金属酶抑制剂，针对真菌甾醇14ɑ脱甲基酶（CYP51），这种酶催化麦角甾醇生物合成途径的早期步骤，从而抑制真菌细胞膜中的羊毛甾醇转化为麦角甾醇，麦角甾醇是真菌细胞膜形成和完整性所需的甾醇。另外，CYP51的抑制导致14-甲基化甾醇积累，其代谢物对真菌有毒性，从而影响真菌的生长与复制。奥特康唑破坏麦角固醇合成的能力很强，在体外实验中对多种念珠菌及隐球菌有很强效的抑制作用，显著优于氟康唑，故其药效较氟康唑更强。

此外，奥特康唑对真菌CYP51的亲和力是对人CYP51的2200倍以上，故对真菌具有高选择性，高于现有的其他唑类药物，安全性更高。奥特康唑对人CYP51的抑制低于氟康唑、伏立康唑。另外，奥特康唑的血浆浓度维持时间长，半衰期长达4100小时，且安全性良好，可以长期保护患者。

妇产科在线：随着SHR8008-302研究结果的发布，未来会对我国VVC患者选择治疗药物有什么影响或意义？

廖秦平教授：VVC患者的治疗方法主要包括常规使用口服抗真菌药物及阴道局部应用抗真菌药物。然而，随着抗真菌药物的长期使用，药物研发速度减慢，使得一些病原菌耐药性增加，导致VVC复发率增高。临床上急需新药出现，来填补空缺。奥特康唑的问世非常有利于这部分耐药人群的临床治疗。奥特康唑是口服药物，尤其对未婚女性、生理周期之中的女性、出差当中的女性用药更加方便，患者获益更多。另外，大家也需注意此药不可用于孕妇和备孕的人群，此类人群目前尚无安全数据支持。

由于长期以来我国缺乏新药上市，从奥特康唑的临床试验结果来看，这是一个鼓舞人心的消息。奥特康唑申报的是我国1.1类治疗重度VVC的新药，大家非常期待它的面世，为我国女性造福，为广大医务工作者解除无药可用的困境。

小结

1、奥特康唑SHR8008-302试验是全国多中心的大型临床试验，是以我国为主研发的1.1类治疗VVC的新药临床试验，这对我国具有重要意义；

2、奥特康唑治疗重度VVC的疗效较阳性对照药物高出21%；

3、奥特康唑对真菌CYP51的亲和力是对人CYP51的2200倍以上，对真菌具有高选择性，高于现有的其他唑类药物，安全性更高；

4、奥特康唑的药物半衰期长达4100个小时，潜在长时间作用于体内，可能具备降低VVC复发风险的作用。