越来越多的证据将影响肌动蛋白调节蛋白的遗传缺陷与具有严重自身免疫和自身炎症的疾病联系起来，但人们对潜在的分子机制知之甚少。 细胞分裂因子 11 (DOCK11) 激活小 Rho 三磷酸鸟苷酶 (GTPase) 细胞分裂周期 42 (CDC42)，这是肌动蛋白细胞骨架动力学的中央调节因子。 DOCK11 在人类免疫疾病中的作用长期以来一直被怀疑，但据我们所知，迄今为止从未被描述过。

研究人员对来自四个无关家庭的四名患者进行了遗传、免疫学和分子检测，这些患者表现出感染、早发性严重免疫失调、不同严重程度的正细胞性贫血与异形红细胞增多症和发育迟缓。另外，对患者来源的细胞以及小鼠和斑马鱼模型中进行了功能测定。

结果表明，患者的 DOCK11 中发现了罕见的 X 连锁胚系突变，导致两名患者的蛋白质表达缺失，并导致所有四名患者的 CDC42 激活受损。 源自患者的 T 细胞未形成丝状伪足，并显示出异常迁移。 此外，源自患者的 T 细胞以及来自 Dock11 敲除小鼠的 T 细胞显示出明显的激活和促炎细胞因子的产生，这些细胞因子与活化 T 细胞 1 核因子 (NFATc1) 的核转位程度增加有关 ). 在新生成的 dock11 敲除斑马鱼模型中概括了贫血和异常红细胞形态特征，并且贫血可以通过组成型活性 CDC42 的异位表达来挽救。

结论:影响肌动蛋白调节剂 DOCK11 的种系半合子功能丧失突变被证明会导致以前未知的先天性造血和免疫错误，其特征是严重的免疫失调和全身炎症、反复感染和贫血。

实际上本月在Blood上为全球首次报道，该研究人员发现了7 个无关家庭的 8 名男性患者，他们具有导致 DOCK11 表达减少的半合子 DOCK11 错义变异。 患者表现为早发性自身免疫，包括血细胞减少、系统性红斑狼疮、皮肤和消化系统表现。 患者的血小板表现出异常的超微结构形态和扩散以及 CDC42 活性受损。 来自患者的体外活化 T 细胞和 B 淋巴母细胞系在受限通道中表现出异常突起和异常迁移速度，同时伴随迁移过程中肌动蛋白聚合的改变。 DOCK11 的敲低在单核细胞衍生的树突状细胞和健康对照的原代活化 T 细胞中重现了这些异常细胞表型。

最后，根据患者的自身免疫表现，我们还观察到异常调节性 T 细胞 (Treg) 表型，FOXP3 和 IKZF2 表达显着降低。

此外，我们发现白介素 2 刺激患者淋巴细胞后，T 细胞增殖减少，STAT5B 磷酸化受损。 总之，DOCK11 缺陷是一种新的 X 连锁免疫相关肌动蛋白病，导致 CDC42 活性受损和 STAT5 激活受损，并与异常肌动蛋白细胞骨架重塑以及 Treg 表型相关，最终导致免疫失调和严重的早发性自身免疫。

注：

DOCK11 控制血液形成

其中一名患者的红细胞数量明显减少，需要定期输血。 “贫血通常伴随免疫缺陷而发生，并且通常，一个人自身的红细胞会被针对自身血细胞的自身抗体破坏。然而，在健康人中，这种情况不会发生，”Jana Block 说。 “然而，在我们的调查中，我们没有发现这种自身抗体。”

研究人员使用斑马鱼模型阐明了红细胞数量减少的原因。 DOCK11 缺陷导致血细胞形成受损，导致贫血的新机制，即红细胞缺乏。

DOCK11 控制 T 细胞发育

DOCK11 在人类中的作用迄今尚未得到探索； 先前的研究已经表明该蛋白质对于小鼠模型中 B 细胞发育的重要性。 研究人员现已表明，在某种程度上，B 细胞在缺乏 DOCK11 的人体内也无法正常发育，与此同时，其他免疫细胞（称为 T 淋巴细胞）过度激活。

“这种蛋白质似乎在将 T 细胞的活化保持在一定范围内发挥作用，”Block 解释说。 这很重要，因为过度激活会导致周围组织和器官受损，尤其是在没有实际病原体的情况下。 在其他免疫缺陷中观察到 T 细胞缺陷与肿瘤疾病易感性之间的联系，并且不能排除 DOCK11 缺陷的情况。 “我们肯定会在我们的研究中进一步调查这个问题，”Boztug 说。

干细胞移植作为一种可能的治疗方法

尽管尚未了解 DOCK11 功能的所有细节，但研究人员怀疑造血干细胞移植可以治愈这种疾病。

“当然，这些问题需要在未来的研究中进行调查。也可以想象，DOCK11 缺陷可以通过基因疗法来治疗，”Boztug 说。

参考文献：

Systemic Inflammation and Normocytic Anemia in DOCK11 Deficiency，NEJM， DOI: 10.1056/NEJMoa2210054

DOCK11 deficiency in patients with X-linked actinopathy and autoimmunity，Blood (2023) 141 (22): 2713–2726.