【Br J Haematol】CML深度分子学缓解后停达沙替尼,半数可维持无治疗缓解:DASFREE研究5年分析

时间:2023-06-15 10:01:09   热度:37.1℃   作者:网络

达沙替尼的TFR

TKI使慢性期慢性髓性白血病(CML-CP)患者能够获得最佳疾病控制,从而具有与一般人相似的预期寿命。达到深度分子学缓解(DMR)是治疗CML-CP的目标,其定义为BCR-ABL1水平下降4或4.5个对数(≤0.01%或≤0.0032% IS),从而使患者能够安全停止治疗。二代TKI的治疗可获得深度和持续的分子缓解,但长期使用TKI治疗与不良事件(如达沙替尼引起的胸腔积液)的风险增加有关,并且可能导致中/重度的症状负担(根据MD 安德森Symptom Inventory问卷,用于CML患者);此外由于长期TKI治疗的费用问题,可能导致患者的依从性降低。因此对于CML-CP患者,在获得持续的深度分子学缓解的情况下,尝试停用TKI治疗(无治疗缓解,TFR)的选择越来越受欢迎。

EURO-SKI、AFTER-SKI、STIM、A-STIM、ENESTfreedom等研究证实了TFR的可行性,因此NCCN、ESMO、ELN等指南基于长期随访的成功TFR结果,均考虑TFR作为潜在的治疗目标。符合条件的CML-CP患者(年龄≥18岁)包括应有可量化的BCR-ABL1转录、在1L(1线)TKI治疗中获得最佳反应(如果仅因耐受性问题转换为2L[2线]TKI治疗则符合ELN建议)、之前接受TKI治疗3年(NCCN指南)至>5年(ESMO指南/ELN建议;对于二代TKI为>4年[ELN建议]),并且在尝试TFR之前持续获得深度分子学缓解(MR4或更好)2年或以上。此外,患者还需要定期进行分子学监测,使用可靠的定量逆转录聚合酶链反应(qPCR)检测,其最低检测敏感性至少达到MR4.5。

DASFREE研究是一项开放标签、单臂、2期研究,评估了CML-CP患者在深度分子学缓解(DMR)状态下停用达沙替尼后的TFR,是迄今为止评估达沙替尼停药后TFR的最大研究。总计84例在1线或2线达沙替尼治疗后获得DMR的患者停止治疗。在2年的更新中,达沙替尼停药后1年(主要终点)和2年的TFR率分别为48%和46%。在失去主要分子学缓解(MMR;BCR-ABL1 <0.1% IS)的46例患者中,有45例重启治疗,在主要分析时其中44例恢复MMR,43例患者恢复MR4.5,分别需要中位2个月和3个月。2年PFS率为99%,没有患者进展为进展期或原始细胞危象(CML-AP/BC)。《British Journal of Haematology》近日报道了该研究的最终5年随访结果。

研究结果

DASFREE研究主要入组标准包括年龄≥18岁,进入研究前至少接受过2年达沙替尼治疗,入组时和进入研究前的≥1年时间内达到MR4.5;从达沙替尼治疗开始,BCR-ABL1水平下降1个对数,或者在当前达沙替尼治疗的3个月内BCR-ABL1 <10%(IS)。一旦满足所有符合条件的标准,患者停用达沙替尼并进行至少5年的监测,如果丢失主要分子学缓解,将以停药前的相同剂量重启达沙替尼治疗。

患者特征和分配

总计84例患者入组并停止治疗,患者的基线特征见表1。其中37例患者(44%)接受1L达沙替尼治疗,47例患者(56%)接受后续(2L+)达沙替尼治疗。在接受2L+达沙替尼治疗的47例患者中,25例患者(53%)是因耐药而转换至达沙替尼,18例患者(38%)是因耐受性问题而转换;其中大多数患者由伊马替尼转换而来(94%,n=44)。

疗效

至少随访60个月,5年TFR率为44%(图1),44%(n=37)的患者维持MMR,包括年龄<65岁患者中24例(38%)和≥65岁患者中13例(65%)维持TFR。根据达沙替尼治疗前线数进行分析,一线和二线及以上治疗的患者5年TFR率相似(分别为46%和42%)。同时,对于因耐受性或耐药而转换至二线及以上达沙替尼治疗的患者,5年TFR率也相似(均为44%)。

总体而言,56%(n=47)的患者丢失MMR并重启达沙替尼治疗。丢失MMR的中位时间为3.9个月(图2)。所有复发均在达沙替尼停药后39个月内,没有患者丢失完全血液学缓解。所有可评估患者(n=46)均在中位1.9个月和3.3个月内恢复了MMR和MR4.5(图2)。在达沙替尼停药后5年仍保持TFR的31例可评估患者中,12例患者仍保持MR4.5,而19例患者丢失MR4.5但仍保持MMR。

5年PFS率为99%(图3)。

对基线特征(性别、年龄、既往达沙替尼持续时间、既往靶向药物的持续时间、达沙替尼治疗既往线数和Sokal评分)进行单变量分析,以确定在5年研究期内实现TFR的潜在预测因子(图4)。年龄≥65岁患者、接受一线达沙替尼治疗的患者,以及既往达沙替尼治疗持续时间≥中位数的患者具有更有利的TFR率,并确定为5年内保持TFR的潜在预测因子。对于维持MMR的患者,既往达沙替尼治疗持续时间在数值上高于未保持MMR患者;但该研究未设计用于对比两个组之间的统计差异,且由于样本量较小,导致解释有限(图4)。

安全性

表2为≥5%的全因不良事件(AE)。停止达沙替尼治疗的患者中和重启达沙替尼治疗的患者中分别有58例(69%)和42例(89%)发生任何级别AE,分别有15人(18%)和13人(28%)发生3/4级AE,分别有39%(n=33)和32%(n=15)发生任何级别的肌肉骨骼和结缔组织AE,分别有4%(n=3)和2%(n=1)的患者发生3/4级事件。关节痛和动脉高血压是最常见的停药后AE,分别有18%(n=15)和13%(n=11);无3/4级关节痛事件,但有两例3/4级动脉高血压事件。胸腔积液(任何级别)发生于停药后的1例患者(1%)和重启达沙替尼治疗的4例患者(9%)。

重启达沙替尼治疗的患者中25例(53%)经历了任何级别的治疗相关不良事件,其中有4例患者(9%)为3/4级事件,只有2例患者(4%)报告了治疗相关严重不良事件。重启治疗后导致停用达沙替尼的不良事件发生于5例患者(11%);其中4例(9%)由于治疗相关胸腔积液,1例(2%)由于与治疗无关的原发性卵巢癌转移。2年随访之后没有CML导致的死亡,也没有报告任何其他原因的新死亡事件。

共报告了15起戒断事件(withdrawal events),涉及9名患者(11%),全部发生在停止治疗后的18个月内;从停止治疗到戒断事件的中位时间为3.7个月(表2)。10起事件在中位6.0个月内恢复;其中5起在重启达沙替尼治疗之前,5起在重启达沙替尼治疗期间或之后。只有两起事件需要同时使用其他药物。

总结

DASFREE研究的5年随访显示,在达沙替尼1线或后线治疗后达到持续深度分子学缓解(DMR)的CML-CP患者中,停用达沙替尼是一种可行的选择。约半数停用达沙替尼的患者可保持TFR,而对于丢失MMR的患者重启治疗也是成功的,重启达沙替尼后所有可评估的患者均恢复了MMR和MR4.5。最后,总体安全性与达沙替尼已知的安全性相一致,并且自2年随访以来没有报告新的戒断事件。

参考文献

Neil P Shah,et al. Treatment-free remission after dasatinib in patients with chronic myeloid leukaemia in chronic phase with deep molecular response: Final 5-year analysis of DASFREE.Br J Haematol . 2023 May 29. doi: 10.1111/bjh.18883

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