双免疫治疗方案CTLA4抑制剂和PD-(L)1抑制剂对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者来说，与单药PD-(L)1抑制剂相比，有更高的抗肿瘤活性但同时也伴随更大的免疫相关毒性。然而，目前尚无经过验证的生物标志物可以确定哪些患者将从双重ICB中获益。近日， 来自MD安德森癌症中心的研究者团队在《Nature》上发表的文章提供了新的见解，该研究从真实世界临床试验结果出发，结合回顾性队列分析，展示了STK11和/或KEAP1突变与晚期NSCLC患者PD-(L)1抑制剂联合化疗缺乏获益相关，对于这部分患者可以通过联合使用CTLA4抑制剂来减轻对PD-(L)-1的耐药性。提示了STK11/KEAP1突变患者可能是这类双免疫方案的最适治疗人群。具体机制来说，KEAP1和STK11突变与不良的肿瘤微环境相关，表现为抑制性髓系细胞的富集和CD8+T细胞的耗竭，但相对保留CD4+细胞亚群。双重ICB可强力激活CD4+效应细胞，并将肿瘤髓系细胞群重编程为表达诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的肿瘤杀伤性表型，与CD4+和CD8+T细胞一起，共同发挥抗肿瘤作用（Nature. 2024 Nov; 635(8038):462-471. doi: 10.1038/s41586-024-07943-7）。