肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension, PH)是严重危害人类健康的心血管疾病。PH主要基本病理过程包括肺血管收缩和血管重构。肺血管重构是肺动脉高压的首要原因。而肺动脉平滑肌细胞(Pulmonary artery smooth muscle cells, PASMCs)的过度增殖是发生血管重构的主要原因之一，在不同类型的PH中肺动脉平滑肌发挥重要作用。因此，发现并阐明肺动脉平滑肌细胞增殖新的分子机制，并针对相应机制确定潜在的治疗靶点无疑是该领域迫切需要解决的关键科学问题。

染色质相关的环状RNA (Chromatin-associated circRNA, cacircRNA)是一类与染色质结构和功能密切相关的环状RNA分子，可通过染色质结构调控、转录调控、染色质修饰、表观遗传调控等机制调节目的基因的表达，发挥生物学作用。值得指出的是，尽管cacircRNA在某些基因表达调控相关过程中可能扮演重要角色，但是有关它们参与肺动脉高压PASMCs增殖的确切功能和机制仍在研究中探索。

2025年2月20日，哈尔滨医科大学大庆分校朱大岭教授团队在Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology上发表了题为“SRSF4-Associated ca-circFOXP1 Regulates Hypoxia-Induced PASMC Proliferation by the Formation of R Loop With Host Gene”的研究论文。该研究发现了ca-circFOXP1在SuHX模型小鼠和缺氧小鼠PASMCs中的表达显著增加，且发现m6A修饰可促进ca-circFOXP1与宿主基因FOXP1之间R环的形成，从而调节宿主蛋白的表达，最终导致PASMCs增殖和肺血管重构，揭示了PH发生发展的新机制。

首先，作者发现ca-circFOXP1在SuHX模型小鼠肺组织和缺氧PASMCs中表达明显上调。为了进一步探究ca-circFOXP1在缺氧PH中的作用，作者构建了敲低ca-circFOXP1的SuHX小鼠模型和缺氧PASMCs模型，结果显示，在体外敲低ca-circFOXP1可抑制缺氧诱导的PASMCs增殖。体内动物实验也证实，敲低ca-circFOXP1可以明显改善缺氧导致的小鼠右心室收缩压、血流动力学和血管重构等相关指标的异常。以上结果表明，ca-circFOXP1在促进PASMCs增殖和肺血管重构中起关键作用。

为了探讨ca-circFOXP1调控PASMCs增殖的作用机制，作者首先检测了亲本蛋白的表达。结果发现，干扰ca-circFOXP1可以逆转缺氧诱导的亲本蛋白FOXP1的下调，同时，回复实验证实了ca-circFOXP1是通过亲本蛋白调控PASMCs的增殖。作者也探究了FOXP1对PASMCs增殖的调控是通过影响Smad2的磷酸化活性。

为了进一步探究ca-circFOXP1调控亲本蛋白表达的分子机制，作者运用生物信息学预测FOXP1基因形成R环的能力以及与ca-circFOXP1形成R环的位点。CHIRP和Dot blot实验都证实了ca-circFOXP1与亲本基因FOXP1形成R环影响亲本蛋白的表达。同时，作者发现m6A修饰可影响ca-circFOXP1与宿主基因FOXP1之间R环的形成，从而调节亲本蛋白的表达。

综上所述，该研究发现ca-circFOXP1是缺氧PH的关键致病因子。受剪切因子调控的ca-circFOXP1在缺氧时表达增加，与亲本基因FOXP1形成R环调控亲本蛋白FOXP1的表达，进而影响肺动脉平滑肌增殖和肺血管重塑。这些结果为进一步研究低氧PH的病理机制提供了理论依据和一定的见解，并且ca-circFOXP1有望成为核酸治疗缺氧性PH新的治疗靶点。

哈尔滨医科大学宋新月博士为本文的第一作者，朱大岭教授为本文的通讯作者。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ATVBAHA.124.322026