导读

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病，影响超过三分之一的成年人。尽管近年对MASLD的命名和诊断标准进行了更新，但在药物开发方面的进展仍然有限。

近期，来自香港大学、温州医科大学和香港中文大学的学者在eGastroenterology上发表了题为“Drug-target Mendelian randomisation applied to metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: opportunities and challenges”的综述。

这篇综述探讨了药物靶点孟德尔随机化（MR）的潜力，旨在识别MASLD的药物靶点，重新定位现有药物并评估其安全性。文中提供了现实案例，展示了全基因组与药物靶点MR的整合，强调了这些方法在识别新兴药物靶点、指导联合用药、药物靶点重新定位及指导青少年MASLD中的应用，为推进MASLD药物开发提供了参考。

孟德尔随机化的假设

有效工具变量（遗传变异）的选择是MR进行因果推断的关键，选择工具变量时，需要满足以下三条假设：

相关性：工具变量应与暴露因素相关。

独立性：工具变量与结果的之间的关联不应受到其他因素的影响。

无水平多效性：工具变量仅通过暴露因素影响结果，而不通过其他途径。

图注：G代表工具变量，X代表暴露因素，Y代表结果，C代表可能影响X和Y的混杂因素。我们关注的因果效应是暴露因素对结果Y的影响，以实心红线表示。

工具变量的选择策略

• 统计驱动方法：通常称为‘全基因组’或‘多基因’MR，使用与暴露相关的所有遗传变异，涵盖整个基因组。

例如，在全基因组MR研究中，可以在整个基因组中选择与甘油三酯相关的遗传变异作为工具变量；

• 生物机制驱动方法：通常称为‘药物靶点’MR，选择来自单个基因区域的遗传变异，这些变异与暴露有已知的生物学联系。

而在药物靶点MR研究中，可以选择位于第八染色体上、编码脂蛋白脂肪酶（LPL）蛋白的区域，以及与甘油三酯相关的遗传变异作为工具变量。

药物靶点MR工具选择的考虑因素

目前没有统一的标准，研究者需严谨考虑以下几方面：

• 工具变量相对于蛋白编码基因的位置：选择顺式作用（Cis-acting）的遗传变异时，应平衡其与编码蛋白质基因的距离，以避免引入偏倚。

• 独立与相关变异：在同一蛋白编码基因中，可能存在多个因果工具变量，如果仅选择一个工具变量（如选择p 值最低的），可能无法全面捕捉该区域的遗传效应，导致统计功效降低。另一方面，如果选择该基因区域内的所有遗传变异，可能会因它们之间的多重共线性而导致结果不稳定。为了提高统计功效，建议选择经过部分连锁不平衡（LD）处理的多个候选遗传变异作为工具变量。

• 选择暴露因素以加权遗传关联：当蛋白质丰度作为暴露因素时，它是最可靠的，这些遗传变异称为蛋白质表达数量性状位点（pQTL），通常在相关疾病组织中测量。此外，还可以使用药物靶标蛋白上游表型，如基因表达数量性状位点（eQTL）；或下游表型，如低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），来确定药物靶点（如HMGCR、NPC1L1、PCSK9）的工具变量。

选择工具的原则应是最大化统计功效，同时防止错误推论。如果所选工具变量未能有效模拟药物的药理干预效应，研究者需仔细检视其有效性。此外，工具变量应通过临床确认的药物指征等正控制结果进行验证。采用多种工具选择方法作为敏感性分析，可以增强研究的可靠性。

全基因组MR与药物靶点MR的整合

全基因组MR旨在建立药物的下游表型（如低密度脂蛋白）与结果之间的因果关系。而药物靶点MR则侧重于评估特定药物靶点或机制对健康风险的影响。例如，通过抑制HMGCR来降低低密度脂蛋白，从而研究其对冠心病风险的影响。

最近的全基因组MR研究显示，甘油三酯与MASLD之间存在关联。然而，药物靶点MR的研究发现，并非所有调节甘油三酯的药物都能降低MASLD的风险。这些研究揭示了不同药物类别（如甘油三酯调节剂）之间机制的细微差别，强调了深入理解基础生物机制的重要性。

通过整合全基因组MR与药物靶点MR，研究者能够优化药物开发策略，实现更有针对性和有效的干预。

药物靶点MR的应用

1. 指导联合用药：MASLD具有多方面的病理生理特征，这意味着未来的临床试验应关注联合用药的效果。通过析因分析，我们可以研究不同药物之间的相互作用，评估联合用药的疗效。例如，在2×2析因分析中，可以探讨同类药物（如降脂药HMGCR和PCSK9）或者不同类型药物（如降脂药物和抗炎药物）对肝损伤生物标志物的影响。

2. 药物靶点重新定位：药物靶点重新定位是一种经济高效的策略，旨在通过发现现有药物的新适应症来加速临床应用。目前，小规模临床试验正在评估一些降糖药物（如GLP-1受体激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂）在MASLD中的效果。然而，重新定位面临一些挑战，比如缺乏合适的工具变量、药物作用机制不明确，以及药物可能通过多条途径发挥作用。例如，GLP-1受体激动剂的多重作用及其复杂的药理特征可能增加评估其整体效果的难度。

3. 指导青少年MASLD的治疗：全球肥胖的流行使得儿童和青少年MASLD日益普遍，但关于药物在这一人群中的安全性与疗效的数据仍然稀缺。儿童与成人在MASLD的病因、自然史和预后上存在显著差异，现有治疗方案未必适用于儿童。药物靶点MR研究可以利用现有数据评估药物在青少年中的疗效及潜在副作用，特别是对儿童生长和性发育的影响。这将为制定更有效的儿童和青少年MASLD治疗策略提供科学依据。

总结

药物靶点MR在推进MASLD的药物开发和重新定位方面具有重要潜力。大规模多组学数据的可及性为该领域带来了新的机遇。进行大规模全基因组关联研究和下一代测序，以及采用先进的方法学，对于开展可信的药物靶点MR至关重要，从而推动MASLD的预防和治疗药物开发。

引证本文

Shan Luo, Ming-Hua Zheng, Vincent Wai-Sun Wong, Shiu Lun Au Yeung - Drug-target Mendelian randomisation applied to metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: opportunities and challenges: eGastroenterology 2024;2:e100114.

https://egastroenterology.bmj.com/content/2/4/e100114