尽管抗PD1疗法对肝细胞癌（HCC）患者疗效显著，但大多数患者出现耐药性。

2024年11月4日，复旦大学Dai Zhi唯一通讯在Cellular & Molecular Immunology在线发表题为“Targeting GSDME-mediated macrophage polarization for enhanced antitumor immunity in hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究收集了9例接受抗PD1单药治疗的HCC患者的肿瘤组织，并进行RNA测序。结果显示抗PD1耐药患者中肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表达的GSDME显著上调。

此外，HCC组织中GSDME+巨噬细胞水平升高的患者预后较差。单细胞测序数据和流式细胞术分析显示，抑制非肿瘤细胞中GSDME表达导致HCC肿瘤微环境（TIME）中M2型巨噬细胞的比例降低，同时增强CD8⁺ T细胞的细胞毒性。巨噬细胞内GSDME的非N端片段与PDPK1结合，从而激活PI3K-AKT通路并促进M2型极化。小分子Eliprodil抑制了GSDME位点1介导的PDPK1磷酸化。依利普地尔和抗PD1联合治疗在c-Myc^+/+、Alb-Cre^+/+小鼠和流体动力学尾静脉注射HCC模型中均有效，为新型联合免疫疗法提供了一种潜在方法。

肝细胞癌（HCC）占原发性肝脏恶性肿瘤的绝大部分（75-85%），是2020年全球第六大最普遍和第三大致命癌症。尽管手术切除、肝移植和全身药物治疗等方法成效显著，但由于复发率和转移率高，HCC患者的生存概率仍然低于20%。检查点抑制剂免疫疗法是临床转化研究的重点，在部分HCC患者中表现出显著的抗肿瘤效果。然而，耐药性的普遍性阻碍了其治疗效果。因此，免疫检查点阻断（ICB）与其他疗法的整合有望成为治疗HCC的一种创新策略。    

M1（促炎）和M2（抗炎）巨噬细胞是两种公认的巨噬细胞亚型。在实体瘤组织中，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）经常转化为M2表型，加速肿瘤进展。此外，TAMs不仅影响肿瘤细胞的存活和死亡途径，还具有强大的免疫抑制作用，可促进肿瘤生长和治疗耐药性。TAM对CD8⁺ T细胞的活性有直接或间接的抑制作用。然而，巨噬细胞的耗竭可以增强CD8⁺ T细胞的抗肿瘤效果。由于TAM在肿瘤微环境中的调节功能，当前研究关注TAM对肿瘤免疫治疗的作用，重编程或复极化TAM以表现出抗肿瘤特征，并将其与PD1抗体联合使用达到改善免疫治疗的目的。    

图1 GSDME阳性巨噬细胞可能与HCC患者的抗PD1治疗耐药和不良预后有关（摘自Cellular & Molecular Immunology）

DFNB59、GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD和GSDME是gasdermin（GSDM）家族的6种同源基因编码蛋白。大多数GSDM被裂解产生N端片段，该片段可能形成膜孔，破坏膜完整性并诱导细胞焦亡。与其他家族成员不同，GasderminE（GSDME）的活性形式基于caspase-3（一种参与肿瘤细胞死亡的酶），可以诱导焦亡。既往研究表明，GSDME促进细胞焦亡，释放促炎物质，产生促免疫微环境并抑制肿瘤发展。然而，新研究表明，GSDME促进胰腺癌和结肠炎相关的结直肠癌发展。    

RNA测序结果显示，对抗PD1治疗产生耐药性的HCC患者GSDME水平升高，且TAMs是表达GSDME的主要细胞，这可能与GSDME介导的焦亡机制相冲突。因此，需要进一步研究GSDME在特定情况下可能存在的致癌机制。该研究旨在探讨GSDME在巨噬细胞极化诱导的抗PD1耐药中的调节机制，确定了一种新的联合疗法来改善抗PD1耐药性并增强HCC的治疗效果。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41423-024-01231-0