研究背景

维布妥昔单抗（brentuximab vedotin）可改善成人和儿童晚期经典霍奇金淋巴瘤患者的结局。然而，维布妥昔单抗增加了成人患者治疗的毒性作用，接受该药治疗的儿童患者中有一半以上接受了巩固性放疗，并且复发仍然是一个挑战。PD-1阻断剂对复发难治性霍奇金淋巴瘤有效，对新诊断的晚期霍奇金淋巴瘤提供了治疗基础。

研究方法

本研究为3期、多中心、开放标签、随机对照临床试验（NCT03907488）。

纳入标准：既往未治疗的III期或IV期经典霍奇金淋巴瘤；年龄≥12岁；Zubrod体能状态评分为0 - 2分（或Lansky体能状态评分为50 - 100分患者，年龄≤17岁）；有足够的器官功能。

患者被随机分配接受维布妥昔单抗联合多柔比星、长春碱和达卡巴嗪（BV+AVD）或纳武利尤单抗联合多柔比星、长春碱和达卡巴嗪（N+AVD），共6周期。BV+AVD的患者都预防性升白，但在N+AVD的患者中，G-CSF预防性升白是可选的。预先设定的患者可接受针对残留代谢活性病变的放射治疗。

主要终点：无进展生存期。

次要终点：包括不良事件发生率、总生存期和无事件生存期。

研究结果

2019年7月19日至2022年10月5日，共计994名患者接受了随机分组—496名被分配接受N+AVD， 498名被分配接受BV+AVD。总体而言，970名患者（97.6%）符合纳入改良意向治疗队列的条件（BV+AVD组483例患者和N+AVD组487例患者）（图1）。两组患者的基线特征平衡（表1）。

图1 试验流程图

表1 患者基线特征

疗效

在预设的第二次中期分析时，跨过了期中分析的疗效阈值：与BV+AVD相比，N+AVD显著延长了无进展生存期（HR=0.48；95%CI 0.27-0.87；P=0.001)。主要分析时间点的中位随访时间为12.1个月（范围，0 -38.6个月），N+AVD组30例患者发生疾病进展或死亡，而BV+AVD组为58例患者。N+AVD组的1年无进展生存率为94% (95% CI, 91 -96)，而BV+AVD组为86% （95% CI, 82- 90）。

由于主要分析的随访时间短，在另外1年随访后重复了分析，以评估无进展生存获益的持久性拟合。中位随访2.1年（范围，0 -4.2年）时，N+AVD组的2年无进展生存率为92% (95% CI, 89%-94%)， BV+AVD组的2年无进展生存率为83% (95% CI, 79%-86%)（HR=0.45；95%CI 0.30-0.65)（图2A）。在预设的患者亚组（包括根据年龄、疾病分期和IPS评分划分的亚组）中，结果总体一致（图3）。

N+AVD组7例患者（治疗期间3例）和BV+AVD组14例患者（治疗期间8例）死亡。在2.1年随访时，N+AVD组和BV+AVD组的2年总生存率分别为99%和98%（图2B）。

图2 疗效分析

图3 亚组分析

安全性

各组中最常见的不良事件见表2，除中性粒细胞减少和关节痛外，几乎所有不良事件在BV+AVD组的发生率均较高。

除中性粒细胞减少外，BV+AVD组的高级别不良事件发生率较高。272例pa N+AVD患者（56%）和160例BV+AVD患者（34%）发生了任何级别的中性粒细胞减少。两组中发热性中性粒细胞减少症、脓毒症以及感染和感染的发生率相似。

接受N+AVD的139例患者（29%）和接受BV+AVD的266例患者（56%）发生了任何级别的周围感觉神经病。两组的肺炎、胃炎、皮疹和结肠炎发生率相似。接受N+AVD治疗的160例患者（33%）和接受BV+AVD治疗的201例患者（42%）发生了丙氨酸转氨酶水平超出正常范围。

表2 常见的任何等级不良事件

研究结论

在患III期或IV期经典霍奇金淋巴瘤的青少年和成人患者中，N+AVD与BV+AVD相比获得了较长的无进展生存期，并且副作用较少。

参考文献

[1] Herrera AF, LeBlanc M, Castellino SM, et al. Nivolumab+AVD in Advanced-Stage Classic Hodgkin's Lymphoma. N Engl J Med. 2024;391(15):1379-1389. doi:10.1056/NEJMoa2405888.