孟德尔随机化（MendelianRandomization，MR），是一种基于遗传变异的因果推断统计方法，通过引入工具变量来分析暴露因素和结局之间的因果关系，可以避免混杂因素对结果的影响，最终得出可信的因果关系。

截止2024年10月16日，通过Pubmed检索发现，孟德尔随机化相关发文数量飙升至13,363篇。2024年到现在发表了5013篇，而9月份仅一个月就发表了665篇相关文章。因此，孟德尔随机化这个研究方法的热度仍居高不下，使用次数也越来越高。

2024年9月20日，华南师范大学、北京师范大学的研究人员在Frontiers in Aging Neuroscience发表了题为“Prolonged moderate to vigorous physical activity may lead to a decline in cognitive performance：a Mendelian randomization study”的研究论文，通过孟德尔随机化研究发现，中度到剧烈的体力活动竟然会导致认知能力下降。

一、研究背景

认知能力，是指大脑处理和解释信息的能力，包括推理、注意力、思考、阅读和学习等能力。近年来，衰老、肥胖、不健康的生活方式（如吸烟、过量饮酒、睡眠不规律等）等不良因素导致认知能力下降。

先前有研究发现，运动对认知能力有影响——早期体育锻炼可引发大脑产生有益变化，降低成年后出现认知缺陷的可能性；适量运动对认知能力有积极影响；中度到剧烈体育活动可能认知能力更高。

然而，系统性研究回顾发现，因为运动的类型、数量、频率和持续时间不同，对认知能力的影响并不一致。换句话说，“运动提高认知能力”的概念并不准确，一些高强度的运动甚至可能导致认知能力下降。

二、研究方法

1.研究设计

该研究包括五个部分：

（1）筛选工具变量作为遗传变异暴露因素；

（2）收集认知能力相关的，全基因组关联研究数据库（GWAS）结果数据中的工具变量；

（3）整合这些SNP数据；

（4）进行双样本和多变量孟德尔随机化分析；

（5）进行敏感性分析以评估结果的稳健性。

2.数据来源

研究员使用了两个大型GWAS数据集。中度至剧烈体力活动（MVPA）数据来自Klimentidis等人（2018）对377,234名欧洲人的研究，通过问卷调查评估身体活动水平并量化MVPA。认知基因组学联盟（COGENT）则对257,841名欧洲人的认知能力进行了GWAS荟萃分析。测试评估参与者的数字推理、言语理解等能力。此外，英国生物样本库还提供了反应时间、匹配配对和前瞻性记忆等数据。所有研究均获伦理批准和参与者同意，数据可从指定网站下载。

3.SNP选择

研究应用严格标准筛选GWAS中的工具变量，使用F统计量（F>10）评估效力，并通过r2值去除连锁不平衡的SNP，确保工具变量的有效性和独立性。基于此，有助于从MVPA数据中筛选出无连锁效应的工具变量，为后续分析提供可靠基础。

4.分析方法

本研究在乘性随机效应模型中采用逆方差加权（IVW）分析，并利用固定效应IVW模型、MR-Egger、加权中位数方法等敏感性分析，评估多效性和无效工具变量带来的偏差；进行多变量MR分析、异质性检验等；所有分析使用R包完成。

三、研究结论

本研究旨在探讨中度到剧烈的体力活动和认知能力之间的因果关系。

研究员选取全基因组关联研究中与中度至剧烈体力活动强相关的基因位点作为工具变量，结合GWAS中认知能力的基因数据，进行双样本和多变量孟德尔随机化分析。采用随机效应模型中的逆方差加权法，辅以加权中位数估计、MR-Egger回归等方法，结果以Beta系数表示。

研究选取了19个与体力活动密切相关的SNP作为工具变量，IVW分析显示，中度至剧烈体力活动与认知能力呈负相关（Beta系数为-0.551，优势比（OR）为0.58）。研究员采用固定效应IVW模型、加权中位数、简单模式和加权模式获得了一致的结果。

在调整了BMI、吸烟、睡眠时间和饮酒等风险因素后，多变量MR分析也显示基因预测的MVPA与认知能力之间存在显著关联（Beta系数为-0.599，OR为0.55）。也就是说，中度到剧烈的体力活动可能导致认知能力下降。

MVPA与认知能力的关系

参考来源：

Li Y, Fu C, Song H, Zhang Z, Liu T. Prolonged moderate to vigorous physical activity may lead to a decline in cognitive performance: a Mendelian randomization study. Front Aging Neurosci. 2024 Sep 20;16:1403464.