编者按

已有大量证据证实核苷类似物（NUC）治疗的慢乙肝（CHB）患者HBsAg清除率低且需要长期用药，停药后复发风险高，亚洲人群NUC停药后很难获得HBsAg清除。因此，如何降低NUC停药患者复发风险，追求更高的HBsAg清除率得到深入探索。

近期，复旦大学附属华山医院张继明/张文宏/黄玉仙教授团队、温州医科大学附属第一医院李庆兴教授团队、上海交通大学医学院附属瑞金医院张欣欣教授团队联合在Journal of Hepatology发表相关研究，结果表明聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）治疗组的累积病毒学和临床复发率均显著低于NUC停药组，且累积HBsAg清除率进一步提高，显著高于NUC停药组。

研究方法

本研究为一项前瞻性、开放标签、随机、对照、多中心临床试验（NCT02594293），纳入2015年10月至2020年9月全国四个中心的HBeAg阴性CHB患者180例，年龄为18 - 65岁。纳入标准如下：接受阿德福韦酯、恩替卡韦或替诺福韦连续治疗至少2.5年，且在HBV DNA得到抑制和ALT复常后，HBV DNA水平持续< 60 IU/mL至少1.5年。患者在接受NUC治疗前为HBeAg阴性和抗-HBe阳性，肝脏硬度测量值< 7.4 kPa。

患者按1:1的比例随机分为NUC停药组或接受48周PegIFNα单药治疗组，随访至96周。主要结局指标是第96周的累积病毒学复发（VR）率。次要结局指标包括HBsAg清除率和HBsAg下降幅度。VR定义为间隔一个月连续两次HBV DNA > 2000 IU/mL。临床复发定义为病毒学复发且一次ALT > 2 ULN。

患者基线

NUC停药组和PegIFNα治疗组的中位HBsAg水平分别为2.70和2.73 log₁₀ IU/mL。68例患者可能存在HBV基因分型，其中B型和C型最为常见。

患者基线

研究结果

01 PegIFNα治疗组的累积病毒学和临床复发率均显著低于NUC停药组

ITT分析显示，PegIFNα治疗组第72周时的累积VR率显著低于NUC停药组（13.0% vs. 46.6%，P < 0.0001）。PegIFNα治疗组第96周时的累积VR率显著低于NUC停药组（20.8% vs. 53.6%，P < 0.0001），PP分析结果类似。

不同HBsAg水平分层显示，NUC停药组的VR率与基线HBsAg水平呈显著正相关。PegIFNα治疗组观察到类似的趋势，但无统计学差异。

PegIFNα治疗组和NUC停药组的累积VR率

（A）ITT分析（B）PP分析；不同HBsAg水平分层下（C）NUC停药组和（D）PegIFNα治疗组的累积VR率

PegIFNα治疗组在第96周的累积临床复发率显著低于NUC停药组（7.8% vs. 20.9%，P = 0.008）。PP分析和敏感性分析的结果一致。在经历VR的患者中，两组在临床复发方面没有显著差异。

PegIFNα治疗组和NUC停药组的累积临床复发率（A）ITT分析（B）PP分析

02 PegIFNα治疗组第96周的累积HBsAg清除率显著高于NUC停药组

根据ITT分析，PegIFNα治疗组第96周的累积HBsAg清除率为21.5%，显著高于NUC停药组的9.0%。PP分析和敏感性分析结果一致。

对于基线HBsAg < 10 IU/mL的患者，PegIFNα治疗组中100%（4/4）的患者实现HBsAg清除，NUC停药组为50%（5/10）。对于HBsAg > 1000 IU/mL的患者，NUC停药组的患者均未实现HBsAg清除。NUC停药组中达到HBsAg清除的患者基线HBsAg水平显著低于PegIFNα治疗组（P = 0.027）。两组实现HBsAg清除患者的基线HBsAg水平均显著低于未HBsAg清除患者。

PegIFNα治疗组和NUC停药组的累积HBsAg清除率

（A）ITT分析（B）PP分析（C）按照HBsAg分层两组的HBsAg清除率（D）两组HBsAg清除患者和未清除患者的基线HBsAg水平

03 PegIFNα治疗组患者的HBsAg下降幅度更大

PegIFNα治疗组中HBsAg下降≥ 1 log₁₀ IU/mL的患者比例显著高于NUC停药组，且HBsAg下降幅度更大。此外，两组中未发生VR的患者HBsAg下降幅度均显著高于发生VR的患者。

PegIFNα治疗组和NUC停药组中（E）HBsAg下降≥ 1 log₁₀ IU/mL的患者比例及（F）HBsAg水平动态变化；（G - H）两组有无VR患者的HBsAg水平动态变化

肝霖君有话说

长期接受NUC治疗的慢乙肝患者，大都期望能够安全停药。然而亚洲患者NUC停药后的HBsAg清除率低且复发风险高。本研究显示PegIFNα单药治疗可显著降低NUC停药患者的病毒学和临床复发率，并且进一步提高HBsAg清除率。已有研究表明HBeAg阴性患者NUC停药后接受PegIFNα治疗的HBsAg清除率达27%，并且可能与其免疫功能激活有关。因此，对于NUC经治或是NUC停药的慢乙肝患者可以采取基于PegIFNα治疗策略来追求HBsAg清除，安全停药才是更好的选择。

参考文献：  

Li F, Qu L, Liu Y, et al. PegIFN alpha-2a reduces relapse in HBeAg-negative patients after nucleo(s)tide analogue cessation: A randomized-controlled trial[J]. J Hepatol, 2024, S0168-8278(24)02426-7.